Avibactam INT 1

Avibactam INT 1 (CAS 1416134-48-9), även känd som (2S,5R)-etyl-5-((bensyloxi)amino)piperidin-2-karboxylatoxalat eller (2S,5R)-bensyloxiaminopiperidin-2-karboxylsyraetyl-5-((bensyloxi)amino)piperidin-2-karboxylatoxalat eller (2S,5R)-bensyloxiaminopiperidin-2-karboxylsyraetyl-kiraloxalat, tillhör en förening av karbonoxalat av piperidinföreningar. Föreningen är oxalatsaltet av ett högfunktionaliserat piperidinderivat med molekylformeln C17H24N2O7 och en molekylvikt av 368,39 g/mol. Det levereras vanligtvis som ett vitt till benvitt fast ämne med renheter från 98 % till 99 %.

Inom läkemedelstillverkning spelar Avibactam INT 1 en oersättlig roll som en viktig syntetisk intermediär och processrelaterad förorening i produktionen av Avibactamnatrium, en globalt godkänd icke-β-laktam-β-laktamasinhibitor som används i kombination med cefaloazibiner som cefaloazib Avycaz) för behandling av komplicerade intraabdominala infektioner (cIAI), komplicerade urinvägsinfektioner (cUTI) och sjukhusförvärvad bakteriell lunginflammation (HABP/VABP) orsakad av multiresistenta gramnegativa patogener.

Avibactam hämmar irreversibelt aktiviteten av Ambler klass A (inklusive β‑laktamaser med utökat spektrum, ESBL och KPC karbapenemaser), klass C (AmpC) och vissa klass D (OXA) serin β‑laktamaser genom att bilda en kovalent addukt som är stabil med hydrolysen.  Specifikt utför β‑laktamaserinresten en nukleofil attack på amidbindningen av Avibactam, vilket leder till ringöppning och bildning av ett enzym-inhibitorkomplex. Detta komplex är endast långsamt reversibelt, vilket håller enzymet i ett i stort sett hämmat tillstånd under en längre period.  Som den icke-β-laktam strukturella ställningen, möjliggör Avibactam INT 1 den irreversibla hämningen av β-laktamaser från Mycobacterium tuberculosis och andra resistenta patogener, vilket återställer aktiviteten hos partnerantibiotika (t.ex. ceftazidim) mot infektionsresistenta bakterier.

Vid kvalitetskontroll levereras Avibactam INT 1 som Avibactam Impurity 27, Impurity 51 och Impurity 9 med detaljerade karakteriseringsdata (NMR, HPLC, MS) i enlighet med regulatoriska riktlinjer.  Det används i stor utsträckning för utveckling av analysmetoder, metodvalidering (AMV), kvalitetskontroll (QC) och förkortade ansökningar om nya läkemedel (ANDA) för läkemedel som innehåller Avibactam.

I finkemisk syntes används Avibactam INT 1 i stor utsträckning som en forskningskemikalie för läkemedelsutveckling, och fungerar som en organisk byggsten för att konstruera mer komplexa diazabicyklooktanderivat, en processutvecklingsintermediär för API-tillverkning och ett referensmaterial för föroreningsprofilering.

Produktparametrar

Syntetisk väg

En dokumenterad, skalbar industriell syntetisk procedur för framställning av Avibactam INT 1 involverar stereoselektiv reduktion av en iminintermediär följt av oxalatsaltbildning. Följande procedur utfördes i en 2000 ml fyrhalsad kolv utrustad med en omrörningsapparat och en termometer.

Steg 1: Stereoselektiv reduktion

● Etylacetat (500 g) och 5-bensyloxiiminopiperidin-2-karboxylsyraetylester (110,0 g, 0,4 mol) laddades i kolven.

● Reaktionssystemet kyldes till -20°C till -15°C.

● Koncentrerad svavelsyra (201,0 g, 2,0 mol) tillsattes långsamt droppvis under bibehållande av temperaturen.

● Efter avslutad tillsats omrördes blandningen vid -20°C i ytterligare 1 timme.

● Natriumtriacetoxiborhydrid (190,0 g, 0,9 mol) tillsattes sedan portionsvis vid -20°C, varvid temperaturen hölls mellan -20°C och -15°C, och reaktionen omrördes i 5 timmar.

● Efter fullbordan kontrollerades temperaturen under 0°C och vatten (200 g) tillsattes långsamt för att stoppa reaktionen.

● Blandningen neutraliserades till pH7–8 med vattenhaltig ammoniak.

● Det organiska skiktet separerades, tvättades två gånger med mättad saltlösning (100 g) och koncentrerades för att återvinna lösningsmedlet.

Steg 2: Oxalatsaltbildning

● Till återstoden sattes etylacetat (320 g) och metanol (160 g).

● Oxalsyradihydrat (52,0 g, 0,42 mol) infördes.

● Blandningen värmdes till 45°C och omrördes i 2 timmar, kyldes sedan till rumstemperatur och filtrerades.

● Filterkakan tvättades med ett blandat lösningsmedel av etylacetat/metanol (2:1, 100 g) följt av etylacetat (50 g).

● Filterkakan torkades under vakuum för att erhålla den enda isomeren, (2S,5R)-5-((bensyloxi)amino)piperidin-2-karboxylsyraetylesteroxalat (Avibactam INT 1), med ett utbyte av 96,3 g (65,4%) och en kiral HPLC-renhet på 9,6 %.

Applikationsscenarier

1.Industriell API Tillverkning av Avibactam Sodium

En kontraktstillverkningsorganisation (CMO) skalar upp GMP-produktionen av Avibactamnatrium för att leverera den globala marknaden för antibiotikaresistenta infektioner. Avibactam INT 1 är en kritisk mellanliggande och processrelaterad förorening i den flerstegs syntetiska vägen till Avibactamnatrium. Teamet övervakar innehållet i Avibactam INT 1 i mellansatser som en in-process control (IPC) parameter under tillverkningsprocessen. Slutliga renings- och kristalliseringssteg är optimerade för att säkerställa att kvarvarande Avibactam INT 1-nivåer i det slutliga API:t uppfyller stränga ICH- och regulatoriska föroreningsspecifikationer. Fullständiga karakteriseringsdata, inklusive NMR, kiral HPLC och MS, tillhandahålls för processvalidering och regulatoriska inlämningar (IND, NDA, ANDA).

2. Föroreningsreferensstandard för kvalitetskontroll (QC)

Ett farmaceutiskt QC-laboratorium utvecklar en HPLC-MS-metod för kvalitetskontroll av Avibactam natrium API-satser. Avibactam INT 1 levereras som Avibactam Impurity 27 med omfattande karaktäriseringsdata (NMR, HPLC, GC, MS) i enlighet med regulatoriska riktlinjer. Referensstandarden används för att förbereda kalibreringskurvor, fastställa systemlämplighetsparametrar och validera den analytiska metoden för att detektera och kvantifiera denna processrelaterade förorening i läkemedelssubstansen Avibactam. Den validerade metoden implementeras för batch-release-testning, stabilitetsstudier och föroreningsprofilering, vilket säkerställer överensstämmelse med ICH-riktlinjer och regulatoriska krav för marknadsgodkännande.

3. Generisk läkemedelsutveckling för ANDA-inlämning

Ett generiskt läkemedelsföretag utvecklar en förkortad ny läkemedelsansökan (ANDA) för en kombinationsprodukt av ceftazidim-avibactam. Den regulatoriska inlämningen kräver omfattande föroreningsprofilering, inklusive identifiering och kontroll av processrelaterade föroreningar som Avibactam INT 1. Teamet köper Avibactam INT 1 som en föroreningsreferensstandard med fullständigt COA, stabilitetsdata och karakteriseringsspektra. Referensstandarden används för att utveckla och validera stabilitetsindikerande metoder, för att identifiera och kvantifiera föroreningar i stabilitetsprover och för att fastställa föroreningsacceptanskriterier för den generiska läkemedelsprodukten, vilket säkerställer att produkten är säker, effektiv och likvärdig med varumärkesreferensläkemedlet (RLD).

4. SAR-studier (Structure-Activity Relationship) för nya β‑laktamasinhibitorer

Ett forskarlag inom upptäckt av antibakteriella läkemedel utvecklar nästa generations diazabicyklooktan (DBO) β‑laktamasinhibitorer med aktivitet mot nya karbapenemasvarianter (t.ex. KPC, NDM, OXA-48). Genom att använda Avibactam INT 1 som en kärnställning, utför teamet derivatisering i 5-positionen (via den sekundära aminen efter bensylavskyddning) och modifieringar i 2-positionen (via esterhydrolys och efterföljande funktionalisering). De resulterande nya DBO-föreningarna utvärderas med avseende på β‑laktamasinhiberingspotens (IC₅₀) mot en panel av kliniskt relevanta enzymer, inklusive klass A, C och D serin β‑laktamaser. SAR-studierna identifierar viktiga strukturella egenskaper som krävs för bredspektrumaktivitet och hjälper till att övervinna resistensmekanismer, vilket vägleder valet av prekliniska utvecklingskandidater.

5. Processutveckling och ruttspaning för DBO-antibiotika

En processkemigrupp utvecklar en skalbar syntetisk väg för en ny DBO β‑laktamasinhibitor för vilken Avibactam INT 1 är en nyckelmellanprodukt. Teamet screenar olika reduktionsmedel (NaBH₄, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, etc.) och reaktionsförhållanden för att uppnå optimal stereoselektivitet och utbyte för iminreduktionssteget. Kinetiska studier utförs för att förstå reaktionsmekanismen och identifiera den optimala temperaturen och reagenstillsatsen. Den slutgiltiga optimerade processen producerar Avibactam INT 1 i konsekvent höga utbyten (>65%) och kiral renhet (>99% de), och processen har framgångsrikt skalats till pilotanläggning och kommersiell tillverkning, vilket möjliggör kostnadseffektiv produktion av den nya DBO-hämmaren för kliniska prövningar.

6. Studier av forcerad nedbrytning och stabilitet

En farmaceutisk analytisk forskargrupp genomför påtvingade nedbrytningsstudier av läkemedelssubstansen Avibactam natrium för att identifiera potentiella nedbrytningsprodukter och belysa läkemedlets nedbrytningsvägar. Avibactam INT 1 används som en potentiell nedbrytningsprodukt eller biproduktmarkör för att detektera och identifiera hydrolys eller oxidativa nedbrytningsprodukter i stressstabilitetsstudier. Preparativ HPLC används för att isolera nedbrytningsprodukter, som sedan karakteriseras av LC-MS/MS och NMR-spektroskopi. De identifierade nedbrytningsprodukterna används för att uppdatera specifikationsgränser, övervaka stabilitetsprovstrender och utveckla stabilitetsindikerande analyser, stödja regulatoriska inlämningar och fastställa läkemedlets hållbarhetstid.

7. Chiral metodutveckling för efterlevnad av farmakopén

Ett farmaceutiskt analytiskt laboratorium utvecklar en kiral HPLC-metod för samtidig bestämning av (2S,5R)-Avibactam INT 1 och dess (2S,5S) diastereomerförorening i avibactamnatrium-mellansatser. Avibactam INT 1 (målisomer) och (2S,5S) föroreningsreferensstandard (om tillgänglig) används för att optimera kirala separationsförhållanden (kolonntyp, mobilfassammansättning, flödeshastighet, kolonntemperatur). Den validerade kirala metoden används för att övervaka den diastereomera renheten hos Avibactam INT 1 i mellanproduktion och för att säkerställa att (2S,5S) isomerinnehållet uppfyller specifikationerna för nedströms API-tillverkning. Metoden är dokumenterad och inlämnad som en del av det regulatoriska kvalitetskontrollpaketet för läkemedelssubstansen Avibactam.

8. Studier av läkemedelssynergi mot tuberkulos

Ett forskningsinstitut som undersöker nya behandlingsregimer för läkemedelsresistent tuberkulos utvärderar synergin mellan Avibactam (som härrör från Avibactam INT 1) och meropenem mot kliniska isolat av Mycobacterium tuberculosis. Studien använder Avibactam INT 1 som en forskningskemikalie för att förbereda Avibactam för känslighetstestning in vitro. Checkerboard-analyser utförs för att bestämma det fraktionella hämmande koncentrationsindexet (FICI) för kombinationen, och time-kill-analyser utförs för att bedöma bakteriedödande aktivitet över tid. Resultaten visar synergi mellan Avibactam och meropenem mot en undergrupp av resistenta isolat, vilket stöder ytterligare preklinisk utveckling av kombinationen för behandling av läkemedelsresistent tuberkulos.

Kvalitetssäkring på Cosperpharm

Varje batch genomgår:

● Gaskromatografi (GC) – renhet ≥97,0 %

● Icke-vattenhaltig titrering – renhet ≥97,0 %

● Brytningsindex – bekräftande analys

● ¹H NMR – strukturell verifiering

● Utseende – färglös till ljusgul till ljusorange klar vätska

Ett omfattande COA, MSDS (med fullständig GHS-information) och ursprungscertifikat följer med varje försändelse.

Kontakta oss

Vi ser fram emot att stödja dina forsknings- och utvecklingsbehov. Om du har några frågor angående Avibactam INT 1 (CAS1416134-48-9) eller vill begära en offert, tveka inte att höra av dig. Våra försäljnings- och tekniska supportteam är redo att hjälpa dig.