1-(1-etoxietyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol

1-(1-etoxietyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol är en viktig farmaceutisk intermediär och processförorening i den industriella syntesen av baricitinib (Olumiant®), ett selektivt Janus-kinas som är godkänt för behandling av JAK1-inhibitorer (JAK1)-inhibitorer. artrit, atopisk dermatit och alopecia areata [1†L14-L16][4†L11-L12]. Som en boronester deltar 1-(1-etoxietyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol i palladiumkatalyserade Suzuki-Miyaura-korskopplingsreaktioner med aryl och heteroaryler som substituerar aryl och heteroaryler. pyrazolställning under baricitinib API-montering. Den syralabila EE-skyddsgruppen på pyrazolkvävet i 1-(1-etoxietyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol möjliggör ortogonalt avskyddande under milda sura förhållanden, vilket underlättar den sekventiella funktionaliseringen av boryrazolringen utan att äventyra den sekventiella funktionaliseringen av boronisk ring. esterdelar. Dessutom är 1-(1-etoxietyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol officiellt betecknad som baricitinib-förorening 24 (Baricitinib-förorening 24), vilket gör det till en oumbärlig referens, standard för utveckling av kvalitetskontrollmetoder (CAM), kvalitetskontrollmetod (CAM). Förkortade New Drug Applications (ANDA) och kommersiella produktionsprocesser för baricitinib

Produktparametrar

Syntetisk väg

Förberedelse via metall-halogenutbyte och borylering

Syntesen av 1-(1-etoxietyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol fortskrider via riktat metall-halogenutbyte av 4-brom-1-(1-etoxietyl)-1H-pyrazol, följt av en boronazol-elektrofilinfångning.

Procedur (från ChemicalBook-protokollet):

1. I en inert atmosfär (kväve eller argon), ladda ett förtorkat reaktionskärl med isopropylmagnesiumkloridlitiumkloridkomplex (i-PrMgCl·LiCl, 1,0 M i THF, 6,32 mL, 8,22 mmol) vid rumstemperatur.

2. Tillsätt långsamt 4-brom-1-(1-etoxietyl)-1H-pyrazol (1,00 g, 4,56 mmol) droppvis till den omrörda lösningen.

3..Rör om reaktionsblandningen vid rumstemperatur i 16 timmar för att säkerställa fullständigt metall-halogenutbyte.

4.Kyl reaktionsblandningen till -20°C.

5. Tillsätt 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan (1,73 g, 10,95 mmol) via spruta.

6. Värm långsamt reaktionsblandningen till rumstemperatur och rör om i ytterligare 2 timmar.

7. Släck reaktionen genom att tillsätta mättad vattenhaltig ammoniumkloridlösning (15 ml). En vit fällning bildas.

8. Späd blandningen med ytterligare vatten (20 ml) och extrahera med hexan (2×140 ml).

9. Kombinera de organiska faserna och tvätta i tur och ordning med mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och saltlösning.

10. Torka det organiska skiktet över vattenfritt natriumsulfat, filtrera och koncentrera filtratet under reducerat tryck.

FAQ

Q1:Är 1-(1-etoxietyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol samma sak som baricitinib?

A: Nr. 1-(1-Etoxietyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol är en boronestermellanprodukt som används vid syntesen av baricitinib (Olumiant®), inte den slutliga API. Baricitinib är den färdiga läkemedelssubstansen som bildas efter Suzuki-korskoppling, EE-gruppavskyddande och ytterligare funktionaliseringssteg.

F2: Är denna förening avsedd för mänsklig konsumtion?

A: Nr 1-(1-etoxietyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol tillhandahålls endast som en kemisk intermediär och analytisk referensstandard för forskning och läkemedelstillverkning. Det är inte avsett för humankonsumtion, terapeutisk administrering eller in vivo-applikationer.

Applikationsscenarier

1. Baricitinib API Intermediate

Som den viktigaste byggstenen för boronester deltar denna förening i Suzuki-Miyaura-korskopplingsreaktionen som installerar pyrazolsidokedjan på baricitinibkärnan. Generiska tillverkare och CMO kräver konsekvent material med hög renhet för att säkerställa API-ekvivalens och regelefterlevnad.

2. Baricitinib förorening 24 referensstandard

Denna förening är den betecknade Baricitinib Impurity 24. Analytiska laboratorier, CRO:er och generiska tillverkare använder den som en certifierad referensstandard för analysmetodutveckling, metodvalidering (AMV), kvalitetskontroll (QC) testning, forcerad nedbrytningsstudier, ANDA-arkivering och kommersiell produktion av baricitinib.

3.Pyrazol-4-borsyra Pinacol Ester Ställning

Boronestern i 4-positionen möjliggör Suzuki-Miyaura-korskoppling med aryl- och heteroarylhalider för att generera olika 4-substituerade pyrazolderivat. Denna ställning används för att bygga sammansatta bibliotek som är inriktade på JAK-kinaser och andra pyrazolbindande enzymer.

4. Suzuki–Miyaura korskopplingsmetodik

Sammansättningen fungerar som ett modellsubstrat för att utveckla och optimera Suzuki-Miyaura korskopplingsförhållanden – inklusive katalysatorscreening (Pd(PPh₃)₄, PdCl₃(dppf), XPhos Pd G3), basoptimering (K₂CO₃, Cs₂CO₃₃POx, K₂CO₃, Cs₂CO₃PO ox, och solvent-, K- och solvent THF/vatten, DMF).

5.EE Protecting Group Kemi

1-(1-etoxietyl)-gruppen tillhandahåller en fallstudie för ortogonala skyddsgruppstrategier inom heterocyklisk kemi. Forskare använder denna förening för att demonstrera selektiv EE-avskyddning under milda sura förhållanden i närvaro av basstabil Bpin-funktionalitet.

6.ANDA / NDA Regulatory Fileing Support

För generiska tillverkare som lämnar in ANDA för baricitinib är denna föroreningsreferensstandard en kritisk komponent i valideringspaketet för analysmetoder – som används i systemlämplighetstestning, specificitetsstudier och föroreningsprofilering som en del av ICH Q2(R1)-kompatibel metodvalidering.

7.Analytisk metodutveckling & validering

Används för att utveckla, validera och överföra HPLC- och UPLC-metoder för baricitinibläkemedelssubstans och läkemedelsprodukt. Stöder selektivitetsbedömning, LOD/LOQ-bestämning, noggrannhets- och precisionsstudier och robusthetstestning.

8. Studier av tvångsnedbrytning

Används som en föroreningsmarkör i påtvingade nedbrytningsstudier (oxidativa, termiska, fotolytiska, hydrolytiska och basiska/sura stressförhållanden) för att övervaka bildningen av processrelaterade föroreningar och för att bekräfta stabilitetsindikerande kraften hos analytiska metoder för baricitinibformuleringar.

9.Processutveckling och uppskalning

Farmaceutiska processkemister använder denna mellanprodukt för reaktionsoptimering, föroreningskartläggning och utveckling av skalbara kommersiella tillverkningsvägar för baricitinib. Cosperpharm tillhandahåller karakteriseringsdata och processstöd för sömlös uppskalning från laboratorium till pilotanläggning.

Kontakta oss

Oavsett vilken applikation du använder - mellantillverkning av baricitinib, standardkvalificering för föroreningsreferenser eller anpassad syntes - Cosperpharm är redo att stödja dig med kvalitetsmaterial och lyhörd service.