Bictegravir

Bictegravir är en pivotal aktiv farmaceutisk ingrediens (API) vid behandling av HIV-1-infektion, som fungerar som integrassträngöverföringshämmarkomponenten i enkeltablettregimen Biktarvy®. Som en potent och selektiv hämmare av HIV-1-integras uppvisar Bictegravir en IC₅₀på 7,5 nM för strängöverföringsaktivitet och uppvisar potenta antivirala effekter i primär CD4⁺ T-lymfocyter med EC₅₀av 1,5± 0,3 nM. Bictegravir bibehåller sin effekt mot kliniska isolat av HIV-1 med EC₅₀värden som sträcker sig från 0,04 till 1,7 nM i humana perifera mononukleära blodceller. Föreningens långa dissociativa halveringstid från integras-DNA-komplexet bidrar till dess höga resistensbarriär—Bictegravir visar endast en 2,1-faldig EC₅₀ökning mot G140S+Q148H-mutanten jämfört med 4,3 gånger för dolutegravir och över 100 gånger för raltegravir och elvitegravir. Utöver sin terapeutiska tillämpning fungerar Bictegravir som en referensstandard för analysmetodutveckling, föroreningsprofilering och kvalitetskontrolltestning vid tillverkning av antiretrovirala HIV-terapier.

 

 Produktparametrar

---

Parameter	Specifikation
Produktnamn	Bictegravir
CAS-nummer	1611493-60-7
Molekylformel	C21H18F3N3O5
Molekylvikt	449,38 g/mol
Fysisk form	Fast pulver
Utseende	Vitt till benvittfast
Smältpunkt	>130 °C (sönderdelning)
Kokpunkt	682,5 ± 55,0 °C (förutspådd)
Densitet	1,62 ± 0,1 g/cm³ (förutspådd)
Lagringsskick	Förseglad i torrt,Förvaras i frysen, under -20°C

Ansökan

---

Bicetilavir (BIC) är en andra generationens integras-kedjeöverföringshämmare (INSTI) godkänd för användning i fasta dosregimer med emtricitabin och tenofoviralafenamid i HIV-behandling, som visar potent antiviral aktivitet mot både vildtypsvirus och första generationens läkemedelsresistenta stammar in vitro.

 

Syntetisk väg

---

Steg 1: Behandla 1-(2,2-dimetoxietyl)-5-metoxi-6-(metoxikarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol), suspenderad i acetonitril (36 ml) och ättiksyra (0 ml) med (0 ml 1 ml). Värm blandningen till 75 °C. Efter 7 timmar, kyl den råa blandningen och förvara den vid –10 °C i tre dagar. Värm upp den råa blandningen till 75 °C i 2 timmar och kyl den sedan innan användning i nästa steg utan rening.

 

Steg 2: Blanda rå 1-(2,2-dihydroxietyl)-5-metoxi-6-(metoxikarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra (16,8 ml från den råa blandningen från steg 1, ungefär 4 mmol) med (1S,3R)-3,0-amino, 809 g cyklopentanol, dilutanol och cyklopentanol. acetonitril (16,8 ml) och behandla med kaliumkarbonat (0,553 g, 4 mmol). Värm reaktionsblandningen till 85 °C, rör om i 15 minuter, kyl till rumstemperatur och fortsätt omrörningen i 16 timmar. Tillsätt HCl (50 ml, 0,2 M) och extrahera den klara gula lösningen tre gånger med diklormetan. Torka de kombinerade organiska skikten med natriumsulfat, filtrera och koncentrera för att erhålla en gul fast substans. Fäll ut den råa produkten från diklormetan/hexan för att ge den önskade mellanprodukten 15-B som ett ljust beige pulver.

Steg 3: Lös upp förening 15-B (38 mg, 0,12 mmol) i 1 ml acetonitril, tillsätt 2,4,6-trifluorbensylamin (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) och N,N-diisopropyletylamin (DIPEA, 0,13 mmol) för rumstemperatur (1 mgmol) (1 mgmol) och omrörning vid rumstemperatur. 2 timmar. LC-MS-analys bekräftade därefter fullständig konsumtion av förening 15-B och bildning av intermediär 45-A. Fortsätt till nästa steg med reaktionsblandningen.

 

Steg 4: Tillsätt MgBr2 (55 mg, 0,30 mmol) till den råa reaktionsblandningen erhållen från föregående steg. Rör om reaktionsblandningen vid 50 °C i 1 timme, surgör den med en 10 % HCl-vattenlösning, separera faserna i en vattenfas och en diklormetanfas och extrahera vattenfasen med diklormetan. De kombinerade organiska faserna torkas med MgS04, filtreras, koncentreras och renas med HPLC med användning av ACN/H2O innehållande 0,1% TFA som mobil fas, vilket ger förening 45, brigetiravir.

 

PharmakologiskaAaktion

---

Bicetilavir elimineras primärt från levern via oxidation av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och glukuronidering av UDP-glukuronyltransferas 1A1 (UGT1A1). På grund av signifikant minskad serumexponering av bicetilavir bör därför potenta inducerare av UGT1A1 och CYP3A4 (t.ex. rifamycin/antikonvulsiva) undvikas. Kelering med multivalenta katjoner kan minska absorptionen; annars är läkemedel-läkemedelsinteraktioner sällsynta.

 

NyAnti-AIDSDmattor

---

Bictegravir (BIC) är en ny integrashämmare och en av komponenterna i Gilead Sciences innovativa läkemedel Biktarvy. Biktarvy godkändes i USA den 7 februari 2018 och i EU den 20 juni 2018, med dess effekt och säkerhet demonstrerad i kliniska fas III-prövningar. Idag har internationell HIV-behandling helt gått in i eran av "integrashämmare".

 

Den 9 augusti 2020 utvecklades och tillverkades den tre-i-ett-tablettformulering Biktarvy (Bicentel), som utvecklades och tillverkades av Gilead Sciences, bestående av humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1) integras chain transfer inhibitor (INSTI) bicitavir, tillsammans med två HIV-1 nukleosid i analoga omvänt transkriptas-transkriptas (NRFTI)-transkriptas (NRFTTI) och tenofoviralafenamid (TAF) – fick marknadsföringsgodkännande från National Medical Products Administration.

 

Bicagenevir tabletter kan användas som initial behandling för vuxna HIV-1-infekterade individer eller som en ersättningsregim hos tidigare behandlade patienter som har uppnått virologisk suppression (HIV RNA <50 kopior/ml) i mer än tre månader utan behandlingsmisslyckande historia och utan resistensmutationer associerade med komponenterna i BIC/FTC/TAF. Bicagenevir tabletter representerar ett idealiskt val för HIV-infekterade individer på grund av deras förmåga att initiera snabb behandling, ger potent viral suppression, erbjuder högre resistensbarriärer, visar överlägsen långsiktig säkerhet, uppvisar minimala läkemedelsinteraktioner och är bekväma för administrering.

 

Bicentel-tabletter fick FDA-godkännande i februari 2018 och blev de första som lanserades i USA. Bara 18 månader senare tog Gilead Sciences Bicentel-tabletter till Chemicalbook China, vilket bringar Kinas HIV-behandling helt i linje med världens mest avancerade terapeutiska regimer, gynnar kinesiska HIV-infekterade individer och tillhandahåller ytterligare ett kraftfullt verktyg för Kinas förebyggande och kontroll av aids!

 

Kontakta oss

---

Behöver du Bictegravir för din hiv-antiretrovirala tillverkningskampanj, utveckling av analysmetoder eller registreringsansökan? Cosperpharm är din pålitliga partner för API- och referensstandarder med hög renhet. Hör av dig idag – vårt team är redo att stödja ditt projekt från FoU till kommersiell produktion.