Dasatinib

Dasatinib är en pivotal andra generationens tyrosinkinashämmare och certifierad referensstandard som används i stor utsträckning vid behandling av kronisk myeloid leukemi och Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukemi. Som den aktiva farmaceutiska ingrediensen som marknadsförs som Sprycel®, är Dasatinib indicerat för patienter med imatinib-resistent eller -intolerant sjukdom, såväl som för nyligen diagnostiserad Philadelphia-kromosompositiv KML. I samband med farmaceutisk kvalitetskontroll fungerar Dasatinib som den primära referensstandarden för föroreningsprofilering, utveckling av analysmetoder och regulatoriska inlämningar. Dasatinib är också erkänt genom olika farmakopéella och icke-farmakopeiska föroreningsstandarder, vilket gör det oumbärligt för ANDA-ansökningar och kvalitetskontrolltestning för generiska dasatinibtillverkare. Läkemedelssubstansen Dasatinib uppvisar utmärkt stabilitet vid förvaring under rekommenderade förhållanden, med lösningar i DMSO stabila vid –20°C i upp till 2 månader. Dessutom fungerar Dasatinib som en multi-target-hämmare av BCR-ABL- och SRC-familjens kinaser, vilket visar den exceptionella terapeutiska mångsidigheten hos denna välkarakteriserade molekylära ställning.

 

Produktparametrar

---

Parameter	Specifikation
Produktnamn	Dasatinib
CAS-nummer	302962-49-8
Molekylformel	C22H26ClN7O2S
Molekylvikt	488,01 g/mol
Utseende	Vitt till benvitt pulver
Smältpunkt	275–286°C
Densitet	1,408±0,06 g/cm³ (förutspått)
pKa	10,94±0,70 (förutspått)
Lagringsskick	Försluten i torrt, förvara i frysen vid –20°C

 

Effekter och funktioner

---

Dasatinib är en proteinkinashämmare som hämmar BCR-ABL-kinas, SRC-familjens kinaser och många andra selektiva onkogena kinaser, inklusive c-KIT, efrin (EPH)-receptorkinaser och PDGFβ receptorer. Det är primärt indicerat för klinisk behandling av vuxna patienter med Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) kronisk myeloid leukemi (KML) i kronisk fas, accelererad fas eller akut transformationsfas (akuta promyelocytiska och akuta lymfoblastiska transformationer) som är resistenta mot eller intoleranta mot imatinibmesylat.

 

Syntetisk väg

---

En metod för framställning av dasatinib, innefattande följande steg：

(1)Framställning av N-(2-klor-6-metylfenyl)-2-[[(6-klor-2-metyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-tiazolamid: Vid rumstemperatur tillsattes 1,50 kg 2-amino-N-(2-klor-6-metylfenyl)-5-tiazol-diazolamid och 1,21-kg klor-diazolamid och 1,21-kg klor. till en 50 L reaktor. 13,35 kg tetrahydrofuran tillsattes och reaktionsblandningen omrördes under kväveskydd medan den kyldes till -5°C-10°C, varvid temperaturen hölls inom detta område. Natrium-tert-butanol (total mängd: 2,13 kg) tillsattes i omgångar med 20–30 minuters intervall, där varje tillsats inte översteg 10 % av den totala volymen (max 200 g). Reaktionsblandningen fick sedan reagera i 1–2 timmar vid -5°C–10°C, följt av upphettning till 10°C–30°C under omrörning tills HPLC-analys visade förhållandet mellan 2-amino-N-(2-klor-6-metylfenyl)-5-tiazolamid och N-(2-klor-6-metylfenyl)-2-[[(6-klor-2-metyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-tiazolamid under 1,5%. Blandningen kyldes till -10°C–10°C och 4 mol/L saltsyra tillsattes droppvis för att justera pH till 6–7. Efter avslutad omrörning genomfördes fortsatt omrörning i 1–2 timmar vid -10°C–10°C, följt av filtrering. Filterkakan tvättades med en lämplig mängd vatten och metanol och torkades sedan under vakuum vid 50–60°C. Föreningen N-(2-klor-6-metylfenyl)-2-[[(6-klor-2-metyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-tiazoliformamid erhölls i ett utbyte av 1,636 kg (74,06%).

 

(2)Beredning av rå Dabrafitinib: Vid rumstemperatur, tillsätt 1,60 kg N-(2-klor-6-metylfenyl)-2-[[(6-klor-2-metyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-tiazolamid erhållen från steg (1), tillsammans med 1,056 kg N-hydroxietyl-50-piperazin och hydroxietyl-432 kg. reaktor. Tillsätt 5,60 kg N-metylpyrrolidon och rör om under kväveskydd medan reaktionsblandningen värms upp till 70–75°C. Fortsätt att röra om tills HPLC-analys visar att koncentrationen av N-(2-klor-6-metylfenyl)-2-[[(6-klor-2-metyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-tiazolamid/dabrafitinib faller under 0,5%. Kyl sedan blandningen till 15–30°C, tillsätt 22,4 kg diklormetan och rör om i 0,5–1,0 timmar. Filtrera återstoden; tvätta den resulterande filterkakan med en lämplig mängd diklormetan, torka den under vakuum vid 50–60°C i 4–6 timmar. Återför den torkade filterkakan till reaktorn, tillsätt 5,60 kg N-metylpyrrolidon, värm till 35–45°C och rör om tills upplösning sker. Filtrera igen; tillsätt filtratet till reaktorn, tillsätt 19,2 kg diklormetan under omrörning, kyl sedan till 15–30°C och rör om i 0,5–1,0 timmar. Filtrera blandningen, skölj filterkakan med tillräckligt med diklormetan och torka den under vakuum vid 50–60°C för att erhålla 1,9 kg dabrafitinib-råolja med ett utbyte på 96 %.

 

 

(3)Raffinerad Dasatinib: Tillsätt 1,90 kg av den råa dasatinib som erhållits från steg (2) och 45,0 kg vattenfri metanol till reaktorn, rör om, spola med kväve och höj gradvis temperaturen till återflöde under fortsatt omrörning i 1–2 timmar. Kyl blandningen till 59–63°C, tillsätt frökristaller och rör om vid 59–63°C i 0,5–1 timme. Kyl sedan lösningen jämnt med en hastighet av 2–5°C per 10 minuter tills temperaturen når 5–10°C, följt av omrörning vid konstant temperatur i 0,5–1 timme. Filtrera produkten; den resulterande filterkakan tvättas med en lämplig mängd metanol. Filterkakan torkas under gradientuppvärmning: först vid 38–42°C till konstant vikt, sedan under vakuum vid 48–52°C till konstant vikt, och slutligen under vakuum vid 76–80°C till konstant vikt, vilket ger den slutliga dasatinibprodukten på 1,252 kg med ett utbyte på 65,9 %. HPLC-analys visar en föroreningshalt under 0,1 %.

Ansökan

---

Dasatinib är indicerat för kronisk myeloid leukemi som är resistent mot eller intolerant mot behandlingsregimer inklusive imatinibmesylat.

Kontakta oss

---

Kontakta Cosperpharm för Dasatinib som kombinerar exceptionell renhet med den dokumentation och leveranssäkerhet som ditt program kräver. Oavsett om du avancerar ett generiskt dasatinib-initiativ, utvecklar stabilitetsindikerande metoder eller skalar upp kommersiell produktion, är vårt team redo att samarbeta med dig.