2-(l-(etylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril

2-(1-(Etylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril är en central farmaceutisk intermediär och processrelaterad förorening i den industriella syntesen av baricitinib (Olumiant®), en selektiv oral hämmare av Janus kinas 1 (JAK1) och JAK2heumat dermatris, som är godkänd för behandling av altopisk artrit, och altopisk artrit. areata . I baricitinibtillverkningsvägen genomgår 2-(1-(etylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril konjugattillsats med en pyrazolinnehållande nukleofil för att installera azetidinsidokedjan som är väsentlig för JAK-bindningsaffinitet och selektivitet. Som Michaels nyckel-additionspartner representerar 2-(1-(etylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril således den kemiska inkörsporten som för in azetidinringsystemet in i baricitinibs molekylära ramverk, en transformation som har optimerats för industriell uppskalning med hjälp av gröna och kostnadseffektiva syntetiska vägar. I regulatoriska sammanhang är 2-(1-(etylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril officiellt betecknad som baricitinibförorening A, baricitinibförorening 20 och baricitinibförorening 93 i flera farmakopéiska och kommersiella referensstandardkataloger, vilket gör det till ett väsentligt referensmaterial för utveckling, testmetod (VAM) för kvalitetskontroll, analysmetod, kvalitetskontrollmetod (QAM) påtvingade nedbrytningsstudier och ANDA-ansökningar (Abreviated New Drug Application) för generiska baricitinibtillverkare.

Produktparametrar

Syntetisk väg

Beredning från tert-butyl 3-(cyanometylen)azetidin-1-karboxylat

Syntesen av 2-(1-(etylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril fortskrider via en trestegssekvens utgående från tert-butyl-3-oxoazetidin-1-karboxylat. Nyckeltransformationerna inkluderar Horner-Wittig (eller Horner-Emmons) reaktion för att installera den exocykliska nitril-alkenen, avskyddning av N-Boc-gruppen under sura förhållanden och slutlig sulfonamidering med etansulfonylklorid.

Procedur (baserat på litteraturvaliderat protokoll):

Steg 1 — Horner-Emmons reaktion:

En lösning av dietylcyanometylfosfonat deprotoneras med en lämplig bas (t.ex. natriumhydrid, kalium-tert-butoxid) i ett aprotiskt lösningsmedel såsom THF eller DMF. tert-butyl 3-oxoazetidin-1-karboxylat tillsätts och reaktionsblandningen rörs om för att möjliggöra bildning av den exocykliska dubbelbindningen via Horner-Emmons-olefinering, vilket ger tert-butyl 3-(cyanometylen)azetidin-karboxylat.

Steg 2 – N-Boc-avskyddande:

En lösning av tert-butyl 3-(cyanometylen)azetidin-1-karboxylat i acetonitril och 3N vattenhaltig HCl-lösning omrörs vid rumstemperatur i 18 timmar för att åstadkomma avlägsnande av Boc-skyddsgruppen, vilket ger den fria azetidinintermediären som hydrokloridsaltet.

Steg 3 — Sulfonamidering (slutsteg):

Vid 0°C till 10°C, tillsätt N,N-diisopropyletylamin (4,5 ml) till en lösning av 3-(cyanometylen)azetidinhydroklorid (1,5 g) i acetonitril (50 ml). Rör om i 10 minuter. Tillsätt sedan etansulfonylklorid (2,22 g) droppvis under 5 minuter medan temperaturen hålls mellan 0°C och 5°C. Värm reaktionsblandningen långsamt till 20–25°C och rör om i 16 timmar. Avlägsna acetonitril under reducerat tryck vid 40–45°C. Lös återstoden i diklormetan (50 ml) och tvätta med mättad natriumkloridlösning (30 ml). Avlägsna diklormetan under reducerat tryck vid 40°C för att erhålla 2-(1-(etylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril som slutprodukt.

Förvaringsvillkor

Förvara 2-(1-(etylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril i en tätt försluten behållare, skyddad från ljus, placerad på en torr plats vid rumstemperatur. Håll behållaren förseglad när den inte används för att förhindra att fukt tränger in. Förvara inte nära starka oxidationsmedel eller starka baser, som kan bryta ned etylsulfonylgruppen eller inducera sidoreaktioner vid den exocykliska dubbelbindningen.

Hållbarhet: 2 år vid förvaring enligt rekommendation i en sluten behållare vid rumstemperatur, skyddad från ljus.

Hanteringsföreskrifter: Använd i ett välventilerat utrymme (dragskåp). Bär kemikalieresistenta handskar, skyddsglasögon och en labbrock. Undvik att generera damm. Efter hantering, tvätta händerna noggrant. Se säkerhetsdatabladet (SDS) för fullständig säkerhetsinformation.

Applikationsscenarier

1.Baricitinib API tillverkning

Som den elektrofila nyckelmellanprodukten i baricitinibsyntesvägen genomgår denna förening konjugataddition med en pyrazolinnehållande nukleofil för att installera azetidinsidokedjan som är väsentlig för JAK-bindningsaffinitet. Generiska tillverkare och CMO kräver konsekvent material med hög renhet för att säkerställa API-ekvivalens och regelefterlevnad.

2. Baricitinib förorening A / 20 / 93 referensstandard

Denna förening är officiellt betecknad som baricitinib orenhet A, baricitinib orenhet 20 och baricitinib orenhet 93 i flera kommersiella referensstandardkataloger. Analytiska laboratorier, CRO:er och generiska tillverkare använder det som en certifierad referensstandard för analysmetodutveckling, metodvalidering (AMV), kvalitetskontroll (QC) testning, forcerad nedbrytningsstudier, ANDA-arkivering och kommersiell produktion av baricitinib.

3.Michael Addition / Conjugate Addition Methodology

Det α,β‑omättade nitrilsystemet i denna förening fungerar som en modellelektrofil för att studera och optimera konjugatadditionsreaktioner. Forskare kan utforska nukleofil omfattning (aminer, pyrazoler, indoler, tioler), katalysatorsystem och reaktionsförhållanden, med etylsulfonylgruppen som ger ett inbyggt handtag för ytterligare funktionalisering.

4.Azetidinring-innehållande läkemedelsupptäckt

Utöver baricitinib fungerar denna förening som en mångsidig byggsten för att konstruera azetidin-innehållande små molekyler som riktar sig mot andra kinaser och terapeutiska mål. 3-ylidenacetonitrilmotivet tillåter snabb introduktion av olika nukleofiler, medan etylsulfonylgruppen kan ersättas eller modifieras för att anpassa fysikalisk-kemiska egenskaper.

5.ANDA / NDA Regulatory Filing Support

För generiska tillverkare som lämnar in förkortade nya läkemedelsansökningar (ANDA) för baricitinib är denna föroreningsreferensstandard en kritisk komponent i valideringspaketet för analysmetoder – som används i systemlämplighetstestning, specificitetsstudier och föroreningsprofilering som en del av ICH Q2(R1)-kompatibel metodvalidering.

6.Analytisk metodutveckling & validering

Används för att utveckla, validera och överföra HPLC- och UPLC-metoder för baricitinibläkemedelssubstans och läkemedelsprodukt. Stöder selektivitetsbedömning, LOD/LOQ-bestämning, noggrannhets- och precisionsstudier och robusthetstestning för kommersiell kvalitetskontroll.

7. Studier av tvångsnedbrytning

Används som en föroreningsmarkör i påtvingade nedbrytningsstudier (oxidativa, termiska, fotolytiska, hydrolytiska och basiska/sura stressförhållanden) för att övervaka bildningen av processrelaterade föroreningar och för att bekräfta stabilitetsindikerande kraften hos analytiska metoder för baricitinibformuleringar.

8.Processutveckling och uppskalning

Farmaceutiska processkemister använder denna mellanprodukt för reaktionsoptimering, föroreningskartläggning och utveckling av skalbara kommersiella tillverkningsvägar för baricitinib. Cosperpharm tillhandahåller karakteriseringsdata och processstöd för sömlös uppskalning från laboratorium till pilotanläggning.

9.Grön kemi och kostnadseffektiv syntesforskning

Denna förening har varit föremål för dedikerad processutveckling fokuserad på gröna och kostnadseffektiva syntetiska vägar för baricitinibproduktion i industriell skala. Forskare och processkemister studerar dess syntes som en modell för att optimera flerstegssekvenser med minimal miljöpåverkan.

10. Contract Research Organization (CRO) Analytiska tjänster

CRO:er och CDMO:er som utför föroreningsprofilering, metodvalidering, överföring av analysmetoder eller stabilitetsstudier för baricitinib-klientprogram förlitar sig på certifierade referensstandarder för att leverera försvarbara data till sina läkemedelskunder.

Kontakta oss

Att få 2-(1-(etylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril med hög renhet för ditt baricitinibprogram är enkelt. Cosperpharm eliminerar friktionen med att anskaffa kritiska mellanprodukter och referensstandarder.