Världens första aktuella JAK-hämmare för behandling av "handeksem" – Delgocitinib kräm

2026-07-14 0 Lämna ett meddelande till mig

Parametrar

CAS	1263774-59-9
MolekylFormula	C₁₆H₁₈N₆O
MolekylWåtta	310.35
Densitet	1.41±0,1 g/cm³
pKa	-0,65±0.40
Lagringsskick	Förvara vid -20℃

Introduktion

Delgocitinib kräm är en innovativ, icke-steroid, topikal pan-Janus kinas (JAK) hämmare indicerad för vuxna med kronisk hepatit E (CHE).

Detta läkemedel hämmar specifikt aktiviteten av JAK1, JAK2, JAK3 och tyrosinkinas 2 (TYK2) genom att blockera signalvägen JAK-STAT, och därigenom undertrycka olika inflammatoriska svar som spelar en avgörande roll i patogenesen och efterföljande exacerbationer av kronisk hepatit E (CHE).

Tidigare har delgocitinib godkänts i EU, Storbritannien, Schweiz och Förenade Arabemiraten för behandling av måttlig till svår kronisk exoftalmos (CHE) och finns tillgänglig i länder inklusive Tyskland, Schweiz, Storbritannien och Förenade Arabemiraten.

Syntetisk väg

Bromolactone 128 reagerar med bensylamin via en SN2-reaktion för att bildasαAminolakton 129 acyleras sedan med optiskt ren acylklorid 131 (framställd genom behandling med kommersiell syra 130 och sulfonylklorid) för att ge lakton 132. Lakton 132 behandlas med LHMDS för att generera en enolanjon. Denna enolanjon genomgår en SN2-substitutionsreaktion för att avlägsna kloratomen och bildar spirolakton 133 med en diastereoselektivitet på 98:2 och enantioselektivitet på 96%. Deγ-kol av spirolakton 133 angrips av kaliumfosfatanhydrid, vilket öppnar laktonringen; den resulterande karboxylsyran reagerar med etyljodid för att bilda en etylester. Därefter frisätter behandling med dietylentriamin anhydridgruppen, vilket ger en fri amin som cykliserar via motsvarande etylestermellanprodukt för att bilda spiroamid 134. Karbonylgruppen i spiroamid 134 reduceras med litiumaluminiumhydrid och aluminiumklorid i tetra3hydrofuran, som erhåller (THF1)-distalliserad (THF1) succinat med ett utbyte av 86%. Diamin 135 genomgår en SNAr-reaktion med klorpyrimidinopyrrol. Bensylskyddsgruppen avlägsnas via katalytisk hydrering, vilket ger totalt amin 137 med ett totalt utbyte av 92%. Aminolakton 137 amideras sedan med cyanoacetapyrazol. Den resulterande produkten omkristalliseras i n-butanol med tillsats av 3 viktprocent BHT (butylhydroxitoluen) som en antioxidant, vilket ger slutprodukten digotinib vid 86 % utbyte, med både enantiomerisk renhet (ee) och diastereoselektivitet (de) som överstiger 99 %.

Terapeutisk effekt

FDA-godkännandet baserades på två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar som sträckte sig över 16 veckor (TRIAL 1 och TRIAL 2), som inkluderade totalt 960 vuxna patienter med måttlig till svår kronisk binjurehyperaldosteronism (CHE) som uppvisade dåligt svar på eller var olämpliga för topikala steroider.

Det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde utredarens globala bedömning av framgångsrik behandling för kroniskt handeksem (IGA-CHE) vid vecka 16, definierat som en poäng på 0 (fullständigt clearance) eller 1 (nästan komplett clearance) med en förbättring på minst 2 poäng från baslinjen.

Resultaten visade att i TRIAL 1 och TRIAL 2 uppnådde 20 % och 29 % av patienterna i delgocitinibgruppen IGA-CHE TS, jämfört med 10 % och 7 % i placebogruppen.

Delgocitinibgruppen visade dessutom signifikant bättre förbättringar av klåda och smärtpoäng på Hand Eczema Symptoms Diary (HESD) jämfört med placebogruppen.

Säkerhet

När det gäller säkerhet inkluderar biverkningar associerade med delgocitinib lokala reaktioner (såsom smärta, stickningar, klåda och erytem), bakteriella hudinfektioner (t.ex. fingercellulit och paronyki) och leukopeni.

I kliniska prövningar var incidensen av biverkningar som rapporterades i delgocitinibgruppen lägre och jämförbar med den i placebogruppen. FDA rekommenderar att man undviker samtidig användning av delgocitinib med andra JAK-hämmare eller potenta immunsuppressiva medel under behandlingen, och betonar vikten av att övervaka infektionsrisker och förekomsten av icke-melanom hudcancer.

Tidigare :

Nästa :

AI-driven design av kelatorer för utveckling av kärnläkemedel: utmaningar

Relaterade nyheter