Syntetisk väg för Linerixibat

Den 19 mars 2026 godkändes Linerixibat av FDA för behandling av kolestatisk klåda hos vuxna patienter med PBC. Det är det första läkemedlet som är specifikt inriktat på PBC-relaterad klåda, med en verkningsmekanism som en ileal gallsyratransportör (IBAT)-hämmare.

1、Farmaceutisk syntesväg

2013 rapporterade GSK en läkemedelskemiväg i J. Med. Chem. Utgående från förening 1 ger selektivt avlägsnande av metylgruppen förening 2. Den fenoliska hydroxylgruppen omvandlas till OTf, följt av karbonylering för att erhålla förening 4. Reduktion av estergruppen och efterföljande bromering ger bensylbromid 4a, som sedan genomgår substitution för att ge målprodukten Linerixibat.

Strukturen för förening 1 är för nära den hos API, vilket gör den olämplig att användas som ett registrerat utgångsmaterial. Dessutom har demetyleringsprocessen ingen selektivitet, och föreningar med 7/8 fenoliska hydroxylgrupper (47:53) kan erhållas, vilka kräver separation via kiral beredning. De efterföljande stegen är relativt konventionella, och oavsett om substitution eller reduktiv aminering används, har det liten inverkan på kontrollen av hela processen. Därför ligger fokus för processoptimering i hur man förbereder förening 2.

2、Patentet US2017210717A1 beskriver två syntesmetoder. Schema 1 använder den klassiska upplösningsmetoden för att konstruera två kirala centra: fenyl-2-metoxiacetat behandlas med svavelmonoklorid, följt av esterhydrolys och reduktion med zink, för att erhålla tiofenol (A). Tiofenol (A) används för epoxidringens öppning av (±)-2-butyl-etyloxiran och sedan tertiär alkohol (B) behandlas med kloracetonitril under sura betingelser för att erhålla kloracetamid (C), som sedan omvandlas till intermediär (E) genom spjälkning av kloracetamiden med tiokarbamid och efterföljande klassisk upplösning med dibensoyl-L-vinsyra. Intermediär (E) bensoyleras med trifluormetansulfonsyra och bensoylklorid för att erhålla intermediär (H). Intermediär (H) cykliseras, följt av oxidation av sulfiden till sulfonen, efterföljande iminreduktion och klassisk upplösning med (+)-kamfersulfonsyra, för att erhålla intermediär (G), som sedan omvandlas till intermediär (H). Intermediär (H) omvandlas till målföreningen med användning av metoden som beskrivs i patentpublikationen WO 2011/137,135

3、Schema 2 som beskrivs i patent US2017210717A1 använder kirala material och en asymmetrisk hydreringsmetod för att konstruera kirala centra, som har högre effektivitet. Mellanprodukt L framställs av intermediär A och kiralt råmaterial K. Eftersom det enantiomera överskottet (ee) av kiralt råmaterial K kan vara otillräckligt, måste ett vinsyraderivat tillsättas för att förbättra den kirala renheten, och iminen reduceras via asymmetrisk hydrering. Inget exempel ges i patentet, vilket indikerar att denna process kan kräva ytterligare optimering. Sammanfattningsvis, för syntesen av Linerixibat, kan förening L eller E väljas som utgångsmaterial, och förening G erhålls genom intramolekylär asymmetrisk reduktiv aminering, följt av en serie reaktioner för att framställa den aktiva farmaceutiska ingrediensen (API). Sammanfattning: För närvarande är förstahandsläkemedlet för behandling av primär biliär kolangit (PBC) ursodeoxicholsyra (UDCA), och andrahandsläkemedlet obetikolsyra (OCA) har dragits tillbaka från marknaden på grund av effektproblem. År 2024 godkände U.S. Food and Drug Administration (FDA) den peroxisomproliferatoraktiverade receptorn (PPAR)α/δ dubbel agonist elafibranor och den selektiva PPARδ agonist seladelpar. Linerixibat är det första och för närvarande det enda läkemedlet som är specifikt godkänt för PBC-relaterad klåda, medan andra läkemedel främst är inriktade på sjukdomsprogression eller biokemiska indikatorer, vilket ger fler alternativ för patienter med PBC.

Sammanfattningsvis, för syntesen av Linerixibat kan förening L eller E väljas som utgångsmaterial, förening G erhålls genom intramolekylär asymmetrisk reduktiv aminering och API framställs genom en serie reaktioner.

Kontakta oss

Säkra din Linerixibat mellanförsörjningskedja med Cosperpharm. Vi erbjuder de kritiska utgångsmaterialen som utgör grunden för Linerixibats syntetväg:

5-Mercapto-2-methoxyphenol (CAS 69845-06-3) – Den aromatiska kärnsvavelkällan som etablerar grundställningen för Linerixibats molekylära skelett.

(±)-2-Butyl-2-etyloxiran (CAS 22385-79-1) – Den viktigaste byggstenen för tertiär epoxid för att konstruera alkylsidokedjan, med dokumenterad användning i syntesvägen Linerixibat (GSK2330672).

Dimetyl-3-aminopentandioat (CAS 77313-09-8) – Den essentiella aminsidokedjans byggsten som ansluter till kärnan via reduktiv aminering.

Cosperpharm tillhandahåller Linerixibat API (COA och MOA tillgängliga) och dess viktigaste intermediärer .Kontakta oss idag för att diskutera dina krav, begära prover eller få en offert—vi är här för att stödja ditt Linerixibat API och intermediärsurcingbehov.