Tekniken för samkristallisering av läkemedel representerar en innovativ läkemedelsutvecklingsstrategi som inte förändrar den kemiska strukturen hos det ursprungliga läkemedlet; istället optimerar det läkemedlets fysikalisk-kemiska egenskaper genom fysikaliska medel—såsom att förbättra lösligheten, förbättra stabiliteten och öka biotillgängligheten. Detta tillvägagångssätt kan underlätta synergistiska terapeutiska effekter och minska toxiciteten samtidigt som effektiviteten förbättras, och därigenom hjälpa till att hantera vissa utmaningar förknippade med konventionella substansbaserade läkemedel och kombinationsterapier.
En annan fördel med teknologin för samkristallisering av läkemedel är dess förmåga att kringgå patentbarriärerna kring originalläkemedel. Eftersom den nya kemiska enheten som bildas genom samkristallisering av droger besitter nyhet, praktisk och kreativitet—därigenom uppfylla kraven för patentansökningsprövning—detta tillvägagångssätt ger läkemedelsföretag och FoU-institutioner en ny forsknings- och utvecklingsinriktning, vilket uppmuntrar dem att investera större FoU-resurser på detta område.
Eutektisk läkemedelsutveckling: ett tillvägagångssätt med låg risk och låg investering men ändå hög avkastning för inlämningar av nya läkemedels-NDA
Entresto– Novartis
Entrestoär en kardiovaskulär medicin utvecklad av Novartis för behandling av hjärtsvikt; dess aktiva ingrediens är LCZ696, som är en läkemedels-samkristall som består av sacubitril och valsartannatrium.
Under 2015 godkände både FDA och Europeiska unionen Nuxinuo genom sina snabba granskningsvägar, och klassificerade det som ett förstklassigt nytt läkemedel. Genombrottet för Nuxinuo ligger i dess användning av eutektisk teknologi för att förbättra läkemedlets biotillgänglighet och terapeutiska effekt, vilket gör att det snabbt kan bli marknadsledare.
Valsartan är ett marknadsfört API i denna läkemedelsformulering, medan sacubitril är ett nytt API. Dessa två API:er bildar en synergistisk effekt inom samma kristallgitter, vilket uppnår en klinisk effekt där '1+1> 2'. I Noxinuo är den orala biotillgängligheten av sacubitril≥60 %, medan den orala biotillgängligheten av valsartan ökar med 50 %; vidare observeras inga signifikanta livsmedelsinducerade effekter.
2019 blev Norvasc Novartis mest sålda kardiovaskulära läkemedel (för kronisk hjärtsvikt), och genererade 1,73 miljarder dollar i nettoomsättning för Novartis—en ökning med 68 % jämfört med 2018—belyser den enorma kommersiella potentialen hos den eutektiska tekniken.
Enligt vägledningsprinciperna utfärdade av U.S. Food and Drug Administration (FDA), om de aktiva farmaceutiska ingredienserna (API) som finns i en samkristall redan har godkänts för specifik terapeutisk användning, kan det hända att samkristallprodukten inte kräver nya kliniska prövningar. FDA ser sådana samkristaller som nya doseringsformer av befintliga läkemedel och kräver inlämnande av en ny läkemedelsansökan enligt avsnitt 505(b)(2), snarare än att klassificera dem som helt nya läkemedel.
Sinolites Sacubitril-Aldactin Sodium Tabletter
Sacubitril-aliskiren natriumtabletter är ett läkemedel som innehåller en sacubitril–aliskiren co-crystal, som har lämnat in en registreringsansökan till Centre for Drug Evaluation (CDE) i Kina enligt kraven för kategori 1 nya läkemedel. Baserat på patentinformation kan man dra slutsatsen att API–API-samkristallkomposition av sacubitril-aliskiren-natriumtabletter inkluderar två aktiva ingredienser: Aktiv ingrediens 1 är sacubitril, medan samkristallin aktiv ingrediens 2 är den aktiva metaboliten EXP3174 av aliskiren—detta representerar en ny aktiv molekyl.
Genom att jämföra det strukturella sambandet mellan metaboliten EXP3174 och alesanatamab kan man dra slutsatsen att Sarcopenia-tabletter som innehåller sacubitril och alesanatamab delar likheter i sin läkemedelsdesignfilosofi med Nohsinto. Xinlitai har dock antagit en unik FoU-metod inom läkemedelsområdet–läkemedelssamkristaller, som framgångsrikt erhåller godkännande för ett nytt inhemskt läkemedel–läkemedelssamkristallformulering—en praxis som är mycket värd att emulera och referera inom Kinas läkemedelsindustri.
Den framgångsrika utvecklingen av Nohsinto och Xinlitai har gett nya perspektiv och metoder för läkemedelsupptäckt. Enligt industrirapporter, jämfört med traditionella utvecklingstider och kostnader för nya läkemedel, kan FoU-tidslinjen för samkristallformuleringar förkortas med upp till flera år; detta påskyndar inte bara patienternas tillgång till nya terapier utan minskar också avsevärt FoU och kostnaderna för efterlevnad av regelverk.
Utvalda representativa eutektiska läkemedel som redan är godkända för marknaden
Fördelar med eutektoida strukturer
Den eutektiska teknologin möjliggör bildning av eutektiska föreningar genom att konjugera API med en lämplig eutektisk modifierare (CCF), och därigenom förbättra nyckelparametrar som läkemedelslöslighet, biotillgänglighet, termisk stabilitet och mekaniska egenskaper.
Cirka 40 % av de marknadsförda läkemedlen och 90 % av nya kemiska enheter står inför löslighetsutmaningar, vilket kan leda till betydande kliniska brister i befintliga produkter. Samkristalliseringsteknologi är avgörande för att förbättra biotillgängligheten för dåligt lösliga läkemedel och förbättra stabiliteten hos deras formuleringar, vilket gör det till en föredragen lösning för BSC klass II och klass IV föreningar.
Accelererande läkemedelsgodkännande och förlängning av marknadsexklusivitetsperioder：
Läkemedel modifierade via eutektisk teknologi passerar ofta kliniska prövningar snabbare på grund av förbättrade absorptionsegenskaper, vilket förkortar tiden till marknaden för dessa produkter. Kommersialiseringen av läkemedelseutektiska formuleringar erbjuder ett nytt tillvägagångssätt för utveckling av nya läkemedel, lovar att lindra den för närvarande tids- och ansträngningsintensiva karaktären av forskning och utveckling av nya läkemedel och positionerar dem som ett lönsamt alternativ till traditionella läkemedel.
Förbättrar de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos läkemedel och förbättrar deras stabilitet.：
Eutektiska blandningar kan avsevärt förbättra de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos API: er—såsom smältpunkt, löslighet, permeabilitet, stabilitet, biotillgänglighet och mekaniska egenskaper—utan att störa de kovalenta bindningarna inom API. Eutektiska blandningar möjliggör generering av ett bredare utbud av fasta former för läkemedel; speciellt för aktiva farmaceutiska ingredienser som är amorfa, lågsmältande, icke-dissocierade eller uppvisar ett lågt pKa, tjänar eutektiska system som ett viktigt tillvägagångssätt för att modifiera den fasta formen av dessa läkemedel.
Minska kostnader och förbättra produktionseffektiviteten:
En av de främsta fördelarna med eutektiska blandningar är att båda komponenterna finns i kristallin form, vilket ger överlägsen stabilitet, vilket underlättar tillverkning och lagring. En annan fördel är att eutektiska blandningar kan framställas med enkla och billiga metoder, är lätta att skala upp, minskar förluster under produktionsprocessen, förbättrar batchproduktionseffektiviteten och bidrar i slutändan till lägre produktionskostnader på lång sikt.
Eutectoid Preparation Technology
Beredningsteknikerna för eutektika kan brett kategoriseras i två huvudtyper: den lösningsmedelsbaserade metoden och den lösningsmedelsfria metoden; varje metod har sina egna unika fördelar och specifika tillämpningsscenarier. De lösningsmedelsbaserade metoderna—såsom förångningskristallisation, kylkristallisation och solvatiseringskristallisation—är kända för sin enkla användning och höga effektivitet; emellertid kräver de noggrann kontroll för att undvika bildning av solvat. Däremot lösningsmedelsfria tekniker—såsom malningsmetoden, smältextrudering och mikrovågsinducerad kristallisation—bättre anpassa sig till principerna för grön kemi genom att minska miljöpåverkan i samband med användning av lösningsmedel.
Identifieringen av hjälpämnen involverar vanligtvis tester såsom differentiering mellan aktiva farmaceutiska ingredienser (API) och hjälpämnen, föroreningstestning och bekräftelse av fysikaliska egenskaper. För närvarande är vanliga metoder för identifiering av hjälpämnen bland annat högpresterande vätskekromatografi (HPLC), gaskromatografi (GC), masspektrometri (MS) och atomabsorptionsspektroskopi (AAS).
Tekniska urvalsöverväganden
Att välja en lämplig teknik för eutektoidberedning kräver övervägande av flera faktorer:
Egenskaper hos API:er och ligander: löslighet, termisk stabilitet och intermolekylära interaktionskrafter.
Processkrav: energiförbrukning, kostnad, skalbarhet, produktionseffektivitet och miljövänlighet.
Produktegenskaper: Inverkan av polymorf, partikelstorleksfördelning och kristallmorfologi på biotillgänglighet.
Eutektoidscreening
Eutektisk screening är ett kritiskt steg i utvecklingen av eutektiska läkemedel; det påverkar direkt prestandan, kvaliteten och produktionseffektiviteten för eutektiska produkter.
Eutektisk screening är en experimentell screeningprocess som används för att avgöra om kandidat-eutektiska ligander (CCF) kan bilda ett eutektiskt komplex med mål-API. Eutektisk screening syftar till att snabbt och effektivt identifiera kombinationer av ligander och kristallisationsförhållanden som kan bilda stabila eutektiska strukturer med API. Denna process involverar vanligtvis följande metoder：
Suspensionskristallisationsmetod：
Genom att lägga till ett överskott av API och ligand till lösningen kan bildningen av samkristallen främjas genom att utnyttja lösligheten–utfällningsjämvikt under omrörning. Ultraljudshjälp kan påskynda denna process och förbättra screeningseffektiviteten.
Smältmetoden：
Metoden Differential Scanning Calorimetry (DSC) analyserar de termiska effekter som observeras under uppvärmningen av ett prov för att avgöra om ett eutektiskt fenomen inträffar, och bekräftar därmed möjligheten för eutektisk bildning. Denna metod är lämplig för att snabbt utesluta kombinationer som inte bildar en eutektisk blandning, även om ytterligare validering kan krävas.
Triturering：
Denna process inkluderar både torr- och våtslipningsmetoder, som använder mekanisk kraft för att främja intermolekylära interaktioner och underlätta bildandet av eutektika; den är väl lämpad för preliminär screening och småskalig förberedelse.
