Tolvaptan

Tolvaptan är en selektiv vasopressin V2-receptorantagonist godkänd för behandling av euvolemisk och hypervolemisk hyponatremi och för att bromsa utvecklingen av autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Tolvaptan verkar genom att blockera vasopressins bindning till V2-receptorer i njurens samlingskanal, vilket minskar vattenreabsorptionen och främjar akvares. Tolvaptan är tillgängligt under varumärkena Samsca® för hyponatremi och Jinarc® för ADPKD. Tolvaptan har studerats omfattande för sin roll i att modulera antidiuretiska hormonreceptorfunktioner och dess effekter på akvaporinkanalaktivitet och osmotisk reglering. Föreningen är en racemisk blandning (1:1 blandning av R- och S-enantiomerer) med en molekylvikt på 448,94 g/mol och en smältpunkt på 219–222 °C.

Produktparametrar

PharmakologiskaAaktion

Vasopressin är det viktigaste hormonet för att reglera vattenbalansen i människokroppen och dess utsöndring regleras av osmoreceptorer och baroreceptorer. Tolvaptan, ett bensazepinderivat, har en affinitet för V2-receptorer mer än 29 gånger den för V1a-receptorer och 1,8 gånger den för naturligt argininvasopressin. Tolvaptan binder till V2-receptorer på samlingskanalen och blockerar deras aktivitet, vilket gör att AQP2 lossnar från det inre membranet och minskar dess uttryck, vilket hämmar V2-receptormedierad njurvattenreabsorption; det ökar utsöndringen av fritt vatten i urinen, minskar vattenretention, sänker volymbelastningen, påverkar inte elektrolyter och återställer natriumjonnivåer; det hämmar produktionen och ackumuleringen av cAMP, ökar koncentrationen av natriumjoner i plasma och hjälper överflödigt vatten att utsöndras från urinen; den terapeutiska mekanismen för tolvaptan för polycystisk njursjukdom: det hämmar ackumuleringen av cAMP i polycystiska njurceller och hämmar cysttillväxt genom att minska cystavätskeutsöndringen och därmed proliferationen av slemhinneceller.

Syntetisk väg

Med användning av föreningen metyl-2-amino-5-klorbensoat som råmaterial genomgår metyl-2-amino-5-klorbensoat en aminogruppskyddsreaktion med p-toluensulfonsyra och reagerar sedan med etylbrombutyrat för att bilda förening 2. Förening 2 genomgår Dieckmann-kondensation och parenteralisering av bensaprinringen3 för att bilda bensaprinringen3. Förening 3 avlägsnar etylkarboxylatgruppen under sura betingelser för att erhålla förening 4, och förening 4 avlägsnar p-toluensulfonylskyddsgruppen i en polyfosforsyralösning för att bilda förening 5. Förening 5 är en nyckelmellanprodukt av tolvaptan. Placera förening 5 och trietylamin i diklormetan, tillsätt långsamt 2-metyl-4-nitrobensoylklorid droppvis och separera genom en silikagelkromatografikolonn för att erhålla intermediär 6. Förening 6 genomgår en hydreringsreduktionsreaktion med platinadioxid vid rumstemperatur, följt av efterbehandling och koncentrering. Återstoden separeras genom en kiselgelkromatografikolonn för att erhålla intermediär 7. Upprepa operationen i det femte steget för att erhålla förening 8. Tillsätt mellanprodukt 8 till metanol, tillsätt natriumborhydrid i satser vid rumstemperatur för reduktionsreaktionen, extrahera med kloroform och koncentrera, omkristallisera sedan med vattenfri metanol och eter för att erhålla den etanol-vattenfria produkten.

Bioaktivitet

Tolvaptan (OPC-41061) är en selektiv, kompetitiv argininvasopressinreceptor 2-antagonist som hämmar AVP-inducerad trombocytaggregation, med en IC50 på 1,28 µM.

Kontakta oss

Letar du efter Tolvaptan för ditt läkemedelsutvecklings- eller forskningsprogram? Cosperpharm är redo att leverera den kvalitet och dokumentation du behöver. Kontakta vårt team idag för att diskutera dina specifikationer eller begära en offert.