Macitentan

Macitentan är en pivotal farmaceutisk API och analytisk referensstandard vid behandling av pulmonell arteriell hypertension, och fungerar som en vävnadsinriktad dubbel ETA/ETB-endotelinreceptorantagonist. Som en dubbel antagonist binder Macitentan till både endotelin A- och B-receptorer och blockerar signalering från endotelin-1 och -2, vilket minskar vasokonstriktion och cellproliferation på grund av endotelinöveruttryck. Macitentan förhindrar endotelin-1 från att orsaka kärlsammandragning och kärlombyggnad, vilket är nyckelfaktorer till PAH. Macitentan har potential för idiopatisk pulmonell fibros (IPF) och pulmonell arteriell hypertension, och har visat effekt för att sänka arteriellt blodtryck i hypertensiva djurmodeller vid koncentrationer 10 gånger lägre än bosentan. Macitentan har en molekylvikt på 588,27 g/mol och framstår som ett vitt till benvitt pulver.

 

Produktparametrar

---

Parameter	Specifikation
Produktnamn	Macitentan
CAS-nummer	441798-33-0
Molekylformel	C₁9H2₀Br2N6O4S
Molekylvikt	588,27 g/mol
Utseende	Vitt till benvitt pulver
Kokpunkt	692,4 ± 65,0 °C (förutspådd)
Densitet	1.675
pKa	4,99 ± 0,50 (förutspådd)
Lagringsskick	Förvaras vid –20 °C

 

PharmakologiskaAaktion

---

        Macitentan är en ny oral dubbel endotelinreceptorantagonist riktad mot både ETRA och ETRB. In vivo metaboliseras mecitidin primärt av CYP3A4 till den aktiva metaboliten ACT-132577, som båda uppvisar biologisk aktivitet genom att hämma bindningen av ET-1 till ETA- och ETB-receptorer. En in vitro receptorselektion och funktionell blockeringsanalys visade att IC50-värdena för mecitidin för ETA och ETB var (0,5)± 0,2) nmol·L⁻¹(n = 17) och (391± 182) nmol·L⁻¹(n = 17) respektive; medan de i ACT-132577 var (3.4± 0,4) nmol·L⁻¹(n = 4) och (987± 185) nmol·L⁻¹(n = 9). Både mecitidin och ACT-132577 hämmar effektivt bindningen av ET-1 till ETA- och ETB-receptorer, och förhindrar därigenom ET-1-inducerad intracellulär kalciumhöjning och vasokonstriktion.

Hos DOCA (deoxikortikosteronacetat)-inducerade hypertensiva råttor, minskade en engångsdos på 10 mg masittan det arteriella blodtrycket med 26± 4 mmHg, medan en engångsdos på 100 mg bosentan minskade den med 20± 5 mmHg; inget av medlet påverkade hjärtfrekvensen. Macitentan uppnådde ekvivalenta eller till och med överlägsna antihypertensiva effekter vid koncentrationer upp till 10 gånger lägre än de som krävs för bosentan, med en verkningsduration dubbelt så lång som den för bosentan, vilket visar överlägsen farmakologisk aktivitet.

 

Pharmakokinetik

---

Efter oral administrering metaboliseras Macitentan av CYP3A4, vilket ger de primära metaboliterna ACT-132577 och ACT-373898, som slutligen utsöndras via avföring och urin, med urinutsöndring som den dominerande vägen. Hos friska manliga frivilliga som administrerades en engångsdos på 10 mg Macitentan var den maximala plasmakoncentrationen (Tmax) i genomsnitt 8–10 timmar, med en halveringstid (t1/2) på 13 timmar. Den aktiva metaboliten ACT-132577 uppvisade ett genomsnittligt Tmax på 48 timmar och en t1/2 på 44 timmar. Plasmakoncentrationer av både Macitentan och ACT-132577 var generellt lägre hos patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner; dock observerades inga kliniskt signifikanta skillnader under studien och ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion av någon svårighetsgrad.

Läkemedelskomponent

---

Marixetantabletter innehåller hjälpämnen som laktos, mikrokristallin cellulosa (MCC), natriumkarboximetylstärkelse (CMS-Na), polyvinylpyrrolidon (PVP) K30, magnesiumstearat och Tween-80.

Kontakta oss

---

Intresserad av Macitentan för ditt PAH API-program, föroreningsreferensstandardbehov eller receptorfarmakologisk forskning? Cosperpharm är här för att hjälpa till. Kontakta vårt team idag för en offert, teknisk support eller regulatorisk dokumentation.