Screeningstudie av trofinetid-samkristallform

Översikt över forskningsplanen:

Trofinetide är en liten molekyl peptid. Det ursprungliga patentet skyddar dess Form A-kristallform (cirka 2~4 hydrater), och patentet är giltigt till 20 juli42. Kunder måste kringgå originalpatent av kristalltyp. Efter forskning och analys är det ganska möjligt att kringgå dessa patent genom att utveckla eutektiska teknologier. Denna studie kräver utveckling av en trofinetide-samkristallform.

I. Forskningsmål:

Utvecklad trofinetide-samkristall‌form för att kringgå ursprungliga kristallina patent.

2. Översikt över huvudforskningsplanen

Projekt 1: Eutektisk screening av Trofinetide

1. Specifik projektplan

1.1 Karakterisering av provet

Egenskapskarakterisering i fast tillstånd: PXRD、Raman、DSC、TGA、DVS、PLM etc

Löslighetskarakterisering: Screening för bra och oönskade lösningsmedel av föreningen tillge underlag för efterföljande screeningförsök.

1.2 Eutektisk ligandprediktion

Baserat på prediktionsmodellen utförs batchprediktion för API:er och farmaceutiskt acceptabla eutektiska ligander, och efterföljande eutektisk screening utförs för ligander med möjlighet till eutektisk bildning.

1.3 Eutektisk screening

Eutektiska screeningsexperiment utfördes med användning av utrustning såsom Avantium Crystal 16 parallellkristalliserare och helautomatisk fryst kulkvarn, inklusive men inte begränsat till:

Optimera beredningsförhållandena för alla eutektika som erhållits under screening i viss utsträckning, förstora det resulterande eutektikan något (0,1 g nivå).

2.4 Eutektisk optimering och karakterisering

Genom att ändra molförhållandet mellan molekyler är det möjligt att erhålla olika eutektik, och omfattande karakterisering av den slutliga eutektiken (röntgenpulverdiffraktion, termogravimetrisk analys, differentiell scanningkalorimetri, dynamisk vattenadsorption, polariserande mikroskopi, etc.) genomförs med vissa preliminära fördelar.

2.5 Utredning av eutektisk stabilitet och fördelar

Enligt 2025 års upplaga av den kinesiska farmakopén 9015 riktlinjer för forskning om läkemedelskristallform och kvalitetskontroll av läkemedelskristallformer, måste de påverkande faktorerna under stabilitetstestobjektet undersöka stabiliteten hos substanstillstånden i kristallform under hög temperatur, hög luftfuktighet och ljusförhållanden; Observera om eutektikens kristallform har genomgått transkristallisering. De erhållna eutektikana undersöktes med avseende på sin morfologiska stabilitet under en månad under förhållanden med hög temperatur (60°C), hög luftfuktighet (92,5% RF), starkt ljus (4500 lx) och accelererade (40°C, 75% RF) (prover tagna vid 1, 5, 10, 15 och 30 dagars TRD, Ralyman respektive 30 dagars TRD- och Ralyman-karaktärer). utvärdera de dominerande kristallformerna med stabilitet.

Kristallstabilitet med utmärkt kristallstabilitet Det eutektiska testet simulerar jämviktslöslighet under humana mag- och tunntarms-pH-förhållanden, och testar huvudsakligen jämviktslöslighet i saltsyralösning vid pH=1 och fosfatbuffert vid pH=6,8 vid 37°C.

2.6 Enkristallkultur av eutektiska kristaller

Enligt FDA:s eutektiska tillämpningsriktlinjer är det nödvändigt att bekräfta att två molekyler finns samtidigt i samma gitter, så enkristallkultur krävs för att bekräfta strukturen.

Steg 1: Mät lösningsmedlets löslighet.

Steg 2: Använda en Crystal 16 parallell kristallisator och liknande metoder, med användning av långsamma indunstningsmetoder, långsam kylning och lösningsmedelsdiffusionsmetoder, preliminär screening för förhållanden som kan bilda enkristaller.

Steg 3: Baserat på din förståelse av föreningen kan du prova fler enkristallodlingsmetoder

Steg 4: Ytterligare optimera villkoren som erhölls i steg två (och eventuellt steg tre) för att odla enkristaller som är lämpliga för strukturanalys.

3. Material och rapportformat

  Tillhandahållande av stegvisa FoU-rapporter och slutliga versioner av FoU-rapporter (på kinesiska).

4. Projektplan

3,Projektets tidslinje