Vibegron: Projektförslag och syntesväg

Projektintroduktion

Den 24 december 2020 godkände U.S. Food and Drug Administration (FDA) Vibeoglon för behandling av patienter med trängande urininkontinens (UUI), såväl som de med överaktiv blåsa (OAB) som kännetecknas av brådskande urinering och frekvens. Detta läkemedel är en liten molekylβ3-adrenerg receptoragonist som hjälper till att slappna av i detrusormuskeln, vilket gör att blåsan kan hålla mer urin och därigenom lindra OAB-symtom.

Vibegron Molekylformel:C26H28N4O3，Molekylvikt:444.53

CAS：1190389-15-1

IUPAC-namn：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hydroxi(fenyl)metyl)pyrrolidin-2-yl)metyl)fenyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidin-6-karboxamid。

SyntetiskRoute

Under 2018 rapporterade Merck den syntetiska vägen för Vibeiglon, som använder dynamisk kinetisk upplösning (DKR) för att effektivt producera kirala aminoalkoholer. Till exempel, i närvaro av ett racemiseringsmedel (såsom en ruteniumkatalysator), reduceras ketonen enzymatiskt till en alkohol, medan den oreagerade ketonen genomgår kontinuerlig racemisering tills alla ketoner omvandlas till singel-enantiomeralkoholer, vilket uppnår ett teoretiskt utbyte på 100 %.

Steg 1: Tetrametoxipiperidinoxiden oxiderar alkoholen till en aldehyd, som sedan utsätts för Strecker-reaktionen följt av Boc-skydd för att ge en racemisk aminonitril.

Strecker-reaktion: ① Kondensation av aldehyd/keton med amin: Först reagerar aldehyden eller ketonen med en amin och bildar en imin; ② Reaktion med ett cyanobildande reagens: Den resulterande iminen reagerar sedan med ett cyanobildande reagens för att producera a-aminoacylklorid.

Steg 2: Den racemiska ketonen erhålls genom reaktion av Grignard-reagens med en cyanogrupp.

Steg 3: Detta steg involverar dynamisk kinetisk klyvning, med användning av ketoreduktas (KRED-p301) för att omvandla (R)-385 till en aminoalkohol, med ett reaktionsutbyte på 95 % och en enantioselektivitet (ee) på upp till 99,4 %.

Steg 4: Sonagashira-koppling

Steg 5: Intramolekylär ringbildning under alkaliska förhållanden, vilket ger rå pyrrolidinalkohol

Steg 6: TMS skyddar hydroxylgruppen för att bilda en siloxaneter, följt av hydrering (under detta steg säkerställer den steriskt hindrade siloxanetern utmärkt selektivitet för iminreduktion, med ett utbyte av 95:5).

Steg 7: Bildning av amidbindningen, vilket ger Vebeglong med en avkastning på 93 %.

Referenser

[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, F.L.; Chen, H.; Desmond, R.; Park, J.; Gohel, A.P.; Alvizo, O. Syntes av Vibegron möjliggörs av ett ketoreduktas rationellt utformat för hög Ph dynamisk kinetisk reduktion. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 6863-6867.

[2] Edmondson, S.D.; Zhu, C.; Kar, N.F.; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; et al. Discovery of Vibegron: En potent och selektiv B3 adrenerg receptoragonist för behandling av överaktiv blåsa. J. Med. Chem. 2016, 59, 609-623.