Apremilast

Apremilast är en central farmaceutisk intermediär och certifierad referensstandard för industriell syntes och kvalitetskontroll av denna förstklassiga orala PDE4-hämmare. Ftalimidkärnan i Apremilast syntetiseras genom en syrakatalyserad kondensationsreaktion mellan 3-acetamidoftalsyraanhydrid och (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenyl)-2-(metylsulfonyl)etan-1-amin. I kvalitetskontrollsammanhang, Apremilast och dess relaterade föroreningar—inklusive Apremilast EP förorening D, förorening A, förorening B och olika processrelaterade biprodukter—är väsentliga analytiska referensstandarder för föroreningsprofilering, analysmetodutveckling, forcerad nedbrytningsstudier och kvalitetskontrolltestning för generiska tillverkare. Som en oralt aktiv PDE4-hämmare som modulerar både medfödda och adaptiva immunsvar, representerar Apremilast ett betydande terapeutiskt framsteg för inflammatoriska tillstånd. Ftalimidställningen av Apremilast fungerar som en mångsidig plattform för utveckling av PDE4-hämmare, vilket gör Apremilast oumbärlig för läkemedelstillverkare som utvecklar generiska versioner och för analytiska laboratorier som utför kvalitetskontrolltester.

 

Produktparametrar

---

Parameter	Specifikation
Produktnamn	Apremilast
CAS-nummer	608141-41-9

Molekylformel	C22H24N2O7S
Molekylvikt	460,5 g/mol
Utseende	Vit tillljusgul fast substans
Densitet	1.381g/cm³
Kokpunkt	741,3±60,0 °C vid 760 mmHg
Smältpunkt	152-156℃
Lagringsskick	Kylskåp

 

PrekliniskSstudie

---

1. In VivoAaktivitet

Studien transplanterade först normal mänsklig hud på möss med svår kombinerad immunbrist (SCID) och efter fyra veckors transplantation stimulerades huden med hjälp av naturliga mördarceller (NK) från psoriasispatienter. Två veckor efter NK-cellinjektion delades mössen in i tre grupper om sju vardera och administrerades antingen apustat eller placebo av ciklosporin oralt. Graden av partiell eller fullständig histologisk återhämtning i apustatgruppen och cyklosporingruppen var 57,1 % respektive 42,9 %. Resultaten visade att detta läkemedel effektivt minskade epidermal tjocklek samtidigt som det signifikant sänkte koncentrationerna av inflammationsrelaterade biomarkörer som TNF-αintercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1) och humant leukocytantigen DR (HLA-DR), med överlägsen effektivitet jämfört med cyklosporingruppen.

 

2. Pharmakokinetik

Patienten administrerades apustat 20 mg/dag och farmakokinetiska parametrar övervakades under 29 dagar. Halveringstiden (t1/2) var 8,2 timmar, arean under koncentration-tid-kurvan (AUC) var 1,799μg/ml, den maximala plasmakoncentrationstiden (tmax) var 2 timmar, biotillgängligheten var 10,4 L/h, distributionsvolymen var 128 L och den genomsnittliga steady-state maximala plasmakoncentrationen (Cmax) var 0,207μg/ml (0,450μmol/L). Vid denna koncentration hämmade apustat effektivt cirka 70 % av THF-α produktion inducerad av lipopolysackarid (LPS) i perifera mononukleära blodceller (PBMC).

 

 MekanismOf Aaktion

---

Detta medel riktar sig specifikt mot PDE-4 för att reglera uttrycket av pro-inflammatoriska och antiinflammatoriska mediatorer i medfödda immunceller. I mononukleära dendritiska celler aktiverar pro-inflammatoriska signaler härledda från vägen Toll-like receptor (TLR4) den transkriptionella nukleära faktorn kappa B (NF-κB) och främja uttrycket av pro-inflammatoriska mediatorer såsom IL-23, TNF-α, och IFN-γ. Signaler från G-proteinkopplade receptorer (GPCR), såsom prostaglandinbindande proteiner, aktiverar adenylatcyklas (AC) genom att stimuleraα subenhet av G-protein (Gas), vilket genererar cAMP. I leukocyter som makrofager och dendritiska celler hydrolyseras cAMP av PDE-4 till AMP. Som en PDE-4-hämmare ökar apustatin intracellulära cAMP-nivåer, och aktiverar därigenom cAMP-beroende proteinkinas A (PKA) och aktiverar samtidigt cykliska nukleotidstyrda jonkanaler. PKA-aktivering leder till fosforylering av cAMP-responselementet (CRE)-bindande domänfamiljen inom transkriptionsfaktorer och aktiverar transkriptionsfaktor 1 (ATF-1). I specifika celler såsom makrofager binder dessa faktorer (t.ex. IL-10) till CRE-promotorställen för att förbättra genuttryck. CRE-driven transkriptionsaktivering rekryterar ytterligare koaktivatorer som CREB-bindande protein (CBP) och homologt protein p300. CBP och p300 härledda från NF-κB-komplex hämmar transkriptionsaktiviteten av NF-κB, vilket minskar uttrycket av NF-κB-beroende gener och leder till minskade nivåer av IL-23, TNF-α, och IFN-γ. Det minskade inflammatoriska svaret resulterar i minskad inflammatorisk infiltration av immunceller, tillsammans med minskad proliferation och aktivering av keratinocyter och synovialceller, vilket lindrar epidermal förtjockning vid psoriasis och synovial skada vid artrit.

 

DmattaIinteraktion

---

1. Apustate är inte en hämmare av organiska anjontransportörer (OAT) 1, OAT3, OCT2 eller de organiska anjontransportpeptiderna (OATP) 1B1 och OATP1B3, inte heller av bröstcancerresistensprotein (BCRP).

 

2. In vitro, även om apustat är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp), överstiger dess biotillgänglighet in vivo 70 % och inga signifikanta interaktioner har observerats med ketokonazol (som studerats i DDI-forskningen som involverar CYP3A och P-gp-hämmare). Därför hämmar det inte systemiska koncentrationer av P-gp.

 

3. Inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner har observerats när Apust (30 mg, qd, po) administreras samtidigt med orala preventivmedel, ketokonazol eller metotrexat.

 

4. Samtidig administrering av CYP450-induceraren rifampin (600 mg, en gång dagligen, oralt, i 15 dagar) med Aprest (30 mg, en gång dagligen, oralt) resulterade i en 72% minskning av Aprests AUC och en 43% minskning av dess Cmax.

 

Kontakta oss

---

Behöver du Apremilast för ditt utvecklingsprogram för PDE4-hämmare, föroreningsprofilering eller ANDA-fil? Cosperpharm tillhandahåller tillförlitlig försörjning, omfattande dokumentation och expertsupport—nå ut för att lära dig hur vi kan hjälpa.