Syntetisk väg av trofinetid

1, Projektintroduktion

Trofinetideär ett läkemedel som utvecklats gemensamt av Neuren Pharmaceuticals och Acadia Pharmaceuticals för behandling av sällsynta neuroutvecklingsstörningar hos barn. I mars 2023 fick det FDA-godkännande för användning hos patienter i åldern 2 år och äldre med Retts syndrom (inklusive både vuxna och barn).

Retardsyndrom orsakas huvudsakligen av funktionsförlustmutationer i den X-kopplade genen som kodar för metyl CpG-bindande protein 2 (MeCP2). MeCP2 fungerar som en kritisk transkriptionsregulator och är avgörande för normal utveckling av nervsystemet. Trifenanid är en oralt administrerad syntetisk analog av glycin-prolin-glutamat (GPE), som är en N-terminal tripeptidmetabolit av insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1). Studier har visat att GPE delvis kan vända retardliknande symtom i musmodeller med MeCP2-brist, och trifenanid utvecklades för att optimera de farmakokinetiska egenskaperna hos GPE.

MolekulärFormula：C13H21N3O6

Molekylvikt:315.32。

CAS：853400-76-7 

Kemiskt namn：(S)-2-((S)-1-(2-aminoacetyl)-2-metylpyrrolidin-2-karboxamido)glutarsyra

2,Syntetisk väg

Hittills har många studier publicerats angående beredning av trofetid, med användning av olika skyddsgruppsstrategier som är olämpliga för uppskalning av produktion på grund av utmaningar i reagensval och kolonnkromatografisk rening. Neuren föreslår en mer genomförbar syntesväg som använder in situ silanskydd/avskyddning under amideringssteget, och därigenom undviker produktnedbrytning orsakad av avlägsnande av skyddsgrupp.

Steg 1: Cbz-glycin aktiverades med användning av hydroxisuccinimid och EDCI; produkten utfälldes från reaktionsblandningen med ett utbyte av 84%.

Steg 2: Först skyddades karboxylsyran i förening 8.4 genom silanisering in situ med N-metyl-N-trimetylsilylacetamid; sedan kondenserades den med den aktiverade estern av förening 8.3; slutligen avskyddades silanestern, vilket gav ett utbyte av 79 %.

Steg 3: Använd etyl-2-oximetylcyanat (Oxyma Pure) och EDCI för att aktivera karboxylsyran vid position 8.6, utför in situ sil烷ation av karboxylsyran vid position 8.7 med N-metyl-N-trimetylsilylacetamid, följt av amidkondensation.

Steg 4: Använd Pd/C och väte för att ta bort Cbz-skyddsgruppen; lös upp trufinopeptid i en vattenfas och erhåll mål-API via spraytorkning, med ett utbyte på 90 %.

3,Referenser

[1] Blower, C.; Peterson, M.; Shaw, J.M.; Bonnar, J.A.; Moniotte, E.D.F.P.; Bousmanne, M.B.C.; Betti, C.; Decroos, K.W.L.; Ayoub, M. Sammansättningar av trofinetide. WO 2021026066, 2021.

Särskild anmärkning: Denna artikel fungerar inte som medicinsk rådgivning för läkemedelsanvändning. Specifik läkemedelsadministration bör följa läkarens instruktioner.

4,Kontakta oss

Telefon: +86-18986204913

Tel: +86-027-83338163

E-post: info@cosperpharma.com