Ibrutinib

Ibrutinib är en första‑i‑klass, irreversibel BTK-hämmare som har förändrat behandlingslandskapet för B‑cellmaligniteter. Som ett riktat kovalent läkemedel bildar Ibrutinib en kovalent bindning med Cys481 i ATP‑bindande ficka av BTK, vilket leder till potent och ihållande enzymhämning. Ibrutinib uppvisar en IC₅₀på 0,5 nM för BTK och är selektiv för BTK mot en screeningpanel av kinasenzymer. Ibrutinib hämmar BTK-autofosforylering, fosforylering av PLCγ, och fosforylering av ERK, vilket förhindrar B‑cellaktivering och B‑cell‑förmedlad signalering. Ibrutinib är godkänt för mantelcellslymfom, kronisk lymfatisk leukemi, Waldenström‘s makroglobulinemi och kronisk transplantat‑kontra-‑värdsjukdom, som representerar ett av de mest framgångsrika exemplen på målinriktad upptäckt av kovalenta läkemedel.

 

Produktparametrar

---

Parameter	Specifikation
Produktnamn	Ibrutinib
CAS-nummer	936563-96-1
MDL-nummer	MFCD20261150
Molekylformel	C25H24N6O2
Molekylvikt	440,5 g/mol
Utseende	Vit solid
Smältpunkt	153 – 158 °C
Kokpunkt	715,0 ± 60,0 °C (förutspått)
Densitet	1.34
Lagringsskick	-20℃

 

Brutons tyrosinkinas (BTK)-hämmare

---

Ibrutinib är en Brutons tyrosinkinashämmare (BTK) indicerad för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och mantelcellslymfom (MCL). Både MCL och CLL är B-cell non-Hodgkin lymfom som kännetecknas av refraktär natur och höga återfallsfrekvenser. Konventionella kemoterapeutiska regimer saknar specificitet och inducerar ofta grad 3 eller 4 biverkningar. Ibrutinib binder selektivt till BTK, vilket är väsentligt för bildning, differentiering, signalering och överlevnad av B-lymfocyter, vilket irreversibelt hämmar BTK-aktivitet och effektivt undertrycker tumörcellsproliferation och viabilitet. Det uppvisar snabb oral absorption och når maximala plasmakoncentrationer inom 1–2 timmar, med biverkningar klassade som grad 1 eller 2, vilket gör det till ett nytt terapeutiskt alternativ för KLL och MCL. Den 13 november 2013 beviljade U.S. Food and Drug Administration (FDA) ett accelererat godkännande under Chemicalbook-programmet till Imbruvica (varumärke: Ibrutinib) utvecklat av Pharmacyclics och Johnson & Johnson för behandling av den sällsynta aggressiva hematologiska maligniteten—mantelcellslymfom (MCL). Ibrutinib representerar en förstklassig oral BTK-hämmare och tilldelades Breakthrough Therapy Designation av FDA i februari 2013, följt av godkännande som behandling för MCL den 13 november 2013 och för KLL den 12 februari 2014. Detta läkemedel binder selektivt kovalent till cysteinresten (Cys-481) vid det aktiva stället för målproteinet Btk, vilket irreversibelt hämmar BTK-aktivitet och förhindrar därigenom effektivt tumörmigrering från B-celler till lymfoida vävnader anpassade till tumörtillväxtmikromiljön.

 

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och mantelcellslymfom (MCL)

---

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) är en kronisk hematologisk malignitet som kännetecknas av att morfologiskt mogna lymfocyter inte genomgår normal apoptos, vilket istället leder till klonal proliferation i lymfoida vävnader. KLL uppvisar en viss grad av familjär arv och representerar en av de vanligaste subtyperna av B-cells non-Hodgkin-lymfom (NHCL). Mantelcellslymfom (MCL) är en sällsynt B-cells-NHL som står för cirka 5 %–10 % av alla NHL-fall, som delar både den refraktära karaktären och det aggressiva beteendet som är typiskt för maligna lymfom. MCL är utmanande att diagnostisera, med cirka 85 % av patienterna diagnostiserade i avancerade stadier (steg III–IV); det är också benäget att återkomma och har den lägsta långsiktiga överlevnaden bland lymfomsubtyper. Kliniska manifestationer inkluderar ofta hög feber, trötthet, splenomegali, lymfadenopati, gastrointestinal involvering och neurologisk infiltration.

 

Den nuvarande första linjens behandlingsregimen för KLL är FCR-kuren, som kombinerar fludarabin (F), cyklofosfamid (C) och rituximab (R). Denna regim visar viss effekt, men den progressionsfria överlevnaden är endast 38 % och biverkningar av grad 3 eller 4 observeras ibland. För MCL används vanligtvis antracykliner eller läkemedel som innehåller höga doser cytarabin; emellertid är dessa medel i allmänhet okänsliga för konventionella kemoterapiregimer. Trots användningen av många terapeutiska alternativ har den totala patientöverlevnaden inte förlängts signifikant [5]. Även om kombinationskemoterapiregimer som kombinerar läkemedel med monoklonala antikroppar har antagits för MCL-behandling, uppvisar de betydande toxicitet, med en infektionsincidens på cirka 14 % och en grad 3–4 biverkningshastighet så hög som 87%. Därför finns det ett behov av utveckling av mer genomförbara behandlingsstrategier och mycket effektiva, säkra terapeutiska medel.

 

Metabolism och eliminering

---

Ibrutinib metaboliseras primärt av cytokrom P450-enzymer (CYP3A och, i mindre utsträckning, CYP2D6), vilket ger olika metaboliter. Bland dessa är den aktiva metaboliten PCI-45227 en dihydrodiolförening med hämmande aktivitet mot BTK. Jämfört med ibutinib uppvisar denna metabolit en starkare BTK-hämning, cirka 15 gånger större än den för ibutinib. Under steady-state-förhållanden varierar den genomsnittliga metaboliska hastigheten för PCI-45227 från 1 till 2 Chermat8. Det skenbara clearance (CL/F) för ibutinib är cirka 1000 l/h, med en halveringstid (t1/2) på 4–6 timmar. Ibutinib finns övervägande i kroppen som metaboliter och utsöndras via avföring. I studier som involverar oral administrering av radiomärkt ibutinib märkt med¹⁴C till friska försökspersoner eliminerades nästan 90 % av radioaktiviteten inom 168 timmar; majoriteten (cirka 80 %) utsöndrades via avföring, cirka 10 % via urin och cirka 1 % oförändrad via avföring.

 

Elimineringen av ibrutinib varierar inte med åldern (37–84 år) eller kön; Den systemiska exponeringen är dock sex gånger högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner.

 

Kontakta oss

---

Behöver du Ibrutinib för ditt BTK-hämmarprogram, ANDA-ansökan eller forskningsansökan? Kontakta Cosperpharm idag för prissättning, dokumentation och teknisk support.