4-KLOR-7-((2-(TRIMETYLSILYL)ETOXI)METYL)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN

4-klor-7-((2-(trimetylsilyl)etoxi)metyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin är en viktig syntetisk intermediär som används vid utformning och framställning av ruxolitinib-vorinostatkonjugatderivat, som har dubbel hämmande aktivitet mot Janus kinas (JAK) och histone-deacetylas (HDAC). Som en mångsidig kemisk byggsten spelar 4-klor-7-((2-(trimetylsilyl)etoxi)metyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin en väsentlig roll i syntesen av ruxolitinib (INCB028050/LY3009104), en potent hämmare av JAKlofhemia och JAKlofhemia-behandlingen av myebrosis och JAK. . 4-klor-7-((2-(trimetylsilyl)etoxi)metyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin fungerar också som Baricitinib-förorening 31 (utsedd i farmakopéstandarder), vilket gör den till en oumbärlig referensstandard för analysmetodutveckling, metodvalidering (AMV) och kvalitetskontroll av applikationer (QC) (QC) (förkortad applikationskvalitet) (QC). Trimetylsilylgruppen i 4-klor-7-((2-(trimetylsilyl)etoxi)metyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin förbättrar föreningens stabilitet och kompatibilitet under olika reaktionsförhållanden, vilket möjliggör effektiv manipulation och derivatisering, vilket ytterligare breddar dess användbarhet över olika arbetsflöden för kemisk syntes.

Produktparametrar

Syntetisk väg

4-klor-7-((2-(trimetylsilyl)etoxi)metyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin framställs via SEM-skydd av kommersiellt tillgänglig 4-kloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, med användning av natriumhydrid som bas och 2-(trimetyl-Clyl)-reagens (S-metyl- alkylsilyl) som reagens.

Procedur (från litteraturvaliderat protokoll):

1. I en inert atmosfär (kväve eller argon), lös 4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin i vattenfri DMF.

2. Tillsätt natriumhydrid (NaH) och låt blandningen omröras vid rumstemperatur för att deprotonera N-7-positionen.

3. Kyl reaktionsblandningen till 0°C.

4. Tillsätt långsamt en lösning av 2-(trimetylsilyl)etoximetylklorid (SEM-Cl) löst i DMF till den kylda blandningen.

5. Rör om den resulterande blandningen vid rumstemperatur tills full omvandling uppnås (cirka 1–2 timmar).

6. Släck reaktionen genom att tillsätta isättika för att neutralisera överskott av bas.

7.Späd reaktionsblandningen med rent vatten.

8. Extrahera produkten med etylacetat.

9.Tvätta de kombinerade organiska skikten med mättad saltlösning.

10. Koncentrera det organiska skiktet under reducerat tryck för att avlägsna lösningsmedlet.

11. Rena den råa produkten med silikagelkolonnkromatografi med användning av ett lämpligt elueringssystem (t.ex. etylacetat/hexan).

12. Produkten erhålls som en färglös olja som kristalliserar vid tillsats av en frökristall, vilket ger vita kristaller.

Applikationsscenarier

1.Ruxolitinib API tillverkning

Som den centrala byggstenen för ruxolitinib (Jakafi®) genomgår denna SEM-skyddade intermediär sekventiell avskyddning, aminering och funktionalisering för att introducera den JAK-specifika sidokedjan som krävs för JAK1/JAK2-hämning. Generiska tillverkare kräver konsekvent material med hög renhet för att säkerställa API-ekvivalens och regelefterlevnad.

2.Baricitinib API tillverkning

På samma sätt är denna förening nyckelmellanprodukten för baricitinib (Olumiant®), som fortsätter genom en parallell syntetisk väg som installerar den baricitinibspecifika sidokedjan i 4-positionen efter SEM-avskyddning.

3. Förorening 31 referensstandard

Denna förening är betecknad Baricitinib Impurity 31 i farmakopéstandarder. Analytiska laboratorier, CRO:er och generiska tillverkare använder det som en certifierad referensstandard för föroreningsprofilering, metodvalidering (AMV), kvalitetskontroll (QC) testning och forcerad nedbrytningsstudier för baricitinib API och färdiga läkemedelsprodukter.

4.JAK/HDAC Dual Inhibitor Research

4-klor-7-((2-(trimetylsilyl)etoxi)metyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin används vid design och beredning av konjugatderivat av ruxolitinib-vorinostat, som undersöks för sin potential som dubbla hämmare av JAK och HDAC - en lovande cancersjukdom där både dysregulerande och dysregulerande strategier för behandling av cancersjukdomar. .

5.Directed Lithiation och C‑6-funktionalisering

SEM-gruppen tillåter orto-litiering vid C-6-positionen med hjälp av organolitiumbaser, följt av elektrofil släckning med aldehyder, ketoner eller jod för att generera 6-substituerade pyrrolopyrimidinderivat. Denna förmåga möjliggör SAR-studier för att optimera kinashämmares potens och selektivitet.

6. Nukleofil aromatisk substitution (SNAr) bibliotekssyntes

Den elektrondefekta pyrimidinringen som bär en klor som lämnar grupp i 4-positionen genomgår SNAr-reaktioner med primära och sekundära aminer, alkoxider och tioler. De resulterande 4-substituerade produkterna fungerar som byggnadsställningar för att konstruera föreningsbibliotek riktade mot ett brett spektrum av kinaser bortom JAK, inklusive BTK-, EGFR- och CDK-familjer.

7.ANDA / NDA Regulatory Filing Support

För generiska tillverkare som lämnar in förkortade nya läkemedelsansökningar (ANDA) för ruxolitinib eller baricitinib, är denna mellanprodukt (eller dess standardform för föroreningar) en kritisk komponent i valideringspaketet för analysmetoder – som används i systemlämplighetstestning, specificitetsstudier och föroreningsprofilering som en del av ICH Q2(R1)-valideringsmetoden.

8.Analytisk metodutveckling & validering

Används för att utveckla, validera och överföra HPLC- och UPLC-metoder för pyrrolopyrimidinbaserade API:er. Stöder selektivitetsbedömning, LOD/LOQ-bestämning, noggrannhets- och precisionsstudier och robusthetstestning för kommersiell kvalitetskontroll.

9.Processutveckling och uppskalning

Farmaceutiska processkemister använder denna mellanprodukt för reaktionsoptimering, föroreningskartläggning och utveckling av skalbara kommersiella tillverkningsvägar för JAK-hämmare. Cosperpharm tillhandahåller karakteriseringsdata och processstöd för sömlös uppskalning från laboratorium till pilotanläggning.

10. Studier av tvångsnedbrytning

Används som en föroreningsmarkör i påtvingade nedbrytningsstudier (oxidativa, termiska, fotolytiska, hydrolytiska och basiska/sura stressförhållanden) för att övervaka bildningen av processrelaterade föroreningar och bekräfta den stabilitetsindikerande kraften hos analytiska metoder för JAK-hämmarformuleringar.

Kvalitetssäkring av produkter

Cosperpharm har etablerat ett omfattande kvalitetssäkringssystem för 4-klor-7-((2-(trimetylsilyl)etoxi)metyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin som uppfyller de rigorösa förväntningarna från både farmaceutisk mellantillverkning och referensstandardtillämpningar:

Noggrann analytisk karakterisering. Varje produktionssats genomgår analytisk frisättningstestning med flera tekniker: HPLC-renhet (≥98 %, standardkvalitet, med fullständig kromatografisk spårbarhet och integrationssammanfattning), utseendeverifiering (vitt till benvitt fast ämne) och i tillämpliga fall ¹H NMR och MS-bekräftelse av molekylär identitet. Verifiering av fysiska egenskaper (brytningsindex, densitetsreferens) utförs i enlighet med fastställda specifikationer.

Full satsspårbarhet med retentionsprover. Från råvaruanskaffning (4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin och SEM-Cl från kvalificerade leverantörer) till SEM-skydd, rening, kristallisering, torkning och slutförpackning, är varje steg fullt dokumenterat och spårbart. Varje batch erhåller ett unikt lotnummer med tillräckligt med retentionsprover i enlighet med Cosperpharms kvalitetsprocedurer.

Program för stabilitetsövervakning. Cosperpharm genomför pågående stabilitetsstudier under rekommenderade lagringsförhållanden för denna substans: långtidsförvaring vid 2–8°C under inert atmosfär, med accelererade stabilitetsstudier (40°C / 75 % RH) utförda på representativa batcher. Stabilitetssammanfattningar uppdateras regelbundet, med fullständiga datapaket tillgängliga för att stödja kundföreskrifter. Hållbarhet: 2 år vid rekommenderad förvaring.

Dokumentation redo för myndighetsinlämning. Varje försändelse inkluderar ett analyscertifikat (COA) med batchspecifika renhets- och karakteriseringsdata, ett materialsäkerhetsdatablad (SDS) och tulldokumentation för internationell leverans. För kunder som förbereder ANDA- eller NDA-anmälningar för ruxolitinib, baricitinib eller andra pyrrolopyrimidinbaserade API:er tillhandahåller Cosperpharm DMF-färdiga dokumentationspaket, metodvalideringsrapporter, stabilitetsdata och anpassade kvalitetsavtal på begäran.

Kundinitierade kvalitetsrevisioner. Kvalificerade kunder är välkomna att granska Cosperpharms tillverkning, kvalitetskontroll och dokumentation. Vänligen kontakta vårt tillsynsteam för att boka en revision. ISO-överensstämmelsedokumentation finns tillgänglig på begäran.

Kontakta oss

Om du letar efter säljaren av 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, kontakta oss nu.