Fenebrutinib

Fenebrutinib är nästa‑generation, icke‑kovalent BTK-hämmare utvecklas för behandling av autoimmuna sjukdomar, framför allt reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus. Till skillnad från kovalenta BTK-hämmare som irreversibelt binder till Cys481, binder Fenebrutinib icke‑kovalent till BTK, vilket erbjuder potential för förbättrade säkerhetsprofiler och aktivitet mot BTK-mutationer som ger resistens mot kovalenta hämmare. Fenebrutinib hämmar anti‑IgM-antikropp‑inducerad BTK-fosforylering i B-celler med en IC₅₀på 3,1 nM och hämmar anti‑IgM‑ eller CD40L‑inducerade B-cellsproliferation med IC₅₀värden på 1,2 respektive 1,4 nM. Fenebrutinib visar exceptionell selektivitet för BTK över en panel av 287 ytterligare kinaser vid 1 µM, vilket understryker den terapeutiska potentialen hos denna icke‑kovalent BTK-hämmare vid autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar.

Produktparametrar

---

Parameter	Specifikation
Produktnamn	Fenebrutinib
CAS-nummer	1434048-34-6
Molekylformel	C37H44N8O4
Molekylvikt	664,8 g/mol
Utseende	Vit solikt pulver
Smältpunkt	936,3±65,0 °C (förutspådd)
pKa	13.15±0.10
Lagringsskick	-20 °C

Bioaktivitet

---

Fenebrutinib (GDC-0853) är en effektiv, selektiv icke-kovalent BTK-hämmare med ett Ki-värde på 0,91 nM för BRK. Dess IC50-värde mot BTK är mer än 100 gånger högre än mot de andra tre kinaserna utanför målet (Bmx: 153-faldigt; Fgr: 168-faldigt; Src: 131-faldigt).

 

In VitroSstudie

---

Biokemisk screening av ett brett spektrum humant kinasbibliotek med användning av 1 μM GDC-0853 avslöjade att bland 286 off-target kinaser uppvisade GDC-0853 hämmande effekter endast mot tre specifika enzymer, med signifikant högre selektivitet och styrka mot BTK jämfört med de andra tre kinaserna (Bmx, Fgrc, Fgrc, Bmc). GDC-0853 hämmar både B-cell BCR-signalering och monocyt FcγR-signalering. Den genomsnittliga bindningstiden för GDC-0853 till BTK var 18,3 ± 2,8 timmar. GDC-0853 undertrycker också autofosforylering av både vildtyps-BTK och C481S-mutanten i celler. In vitro reducerade behandling av kroniska lymfatiska leukemiceller med GDC-0853 följt av BCR-signalstimulering BTK-fosforyleringsnivåer och försvagad aktivering av nedströmsmål såsom PLCγ2, AKT och ERK. GDC-0853 hämmar NF-KB-beroende transkription, minskar dess aktivering och förhindrar cellmigration. Intracellulärt visade GDC-0853 ingen hämmande effekt på EGFR eller ITK och påverkade inte T-cellsreceptoraktivering.

 

IVivo studier

---

Hos råttor utvärderades farmakokinetiska egenskaper hos GDC-0853 efter intraperitoneal administrering med 0,2 mg/kg eller oral administrering med 1 mg/kg: GDC-0853 uppvisade en måttligt hög clearance-hastighet (CL = 27,4 mL/min/kg), god biotillgänglighet (F = 5,4 %)/a distributionsvolym (F = 65,4 %)/a. halveringstid (t1/2) på 2,2 timmar. GDC-0853 visade också gynnsamma farmakokinetiska profiler hos hundar, med en halveringstid på 3,8 timmar, CLp = 10,9 mL/min/kg, Vd = 2,96 L/kg och hög oral biotillgänglighet, vilket gör det möjligt för toxikologiska studier på hundar att uppnå exponeringsnivåer jämförbara med de hos råttor. GDC-0853 tolererades väl hos både råttor och hundar. Läkemedlet visade effektivitet vid behandling av reumatoid artrit och andra B-cell- eller benmärgscellmedierade autoimmuna sjukdomar i djurmodeller. I studier med endosupptrappning (0,5 mg–600 mg) och flerdosupptrappningsstudier (250 mg två gånger dagligen [BID]–500 mg en gång dagligen [QD]) under 14 dagar, tolererades GDC-0853 väl utan allvarliga biverkningar eller dosbegränsande toxicitet. Den uppvisade utmärkt absorption och visade linjära, dosproportionella farmakokinetiska egenskaper. Hos Sprague-Dawley-råttor inducerar administrering av GDC-0853 eller andra strukturellt olika BTK-hämmare (i 7 dagar eller längre) pankreasskador som kännetecknas av multifokala centrala blödningar i öar, inflammation, fibros och närvaron av pigmenterade makrofager, tillsammans med atrofi, inflammatorisk degeneration och exokrinärt svar, celler. Sådana reaktioner har inte observerats hos möss eller hundar – även när högre koncentrationer administreras – och är artspecifika för SD-råttor.

 

Kontakta oss

---

Behöver du Fenebrutinib för ditt forskningsprogram för BTK-hämmare? Kontakta Cosperpharm idag för prissättning, dokumentation och teknisk support.