Olaparib

Olaparib är den första i klassen PARP1/2-hämmare API som har etablerat PARP-hämning som en kliniskt validerad terapeutisk strategi inom onkologi. Som en oralt biotillgänglig liten molekyl uppvisar Olaparib potent enzymatisk hämning med IC₅₀värden på 5 nM för PARP1 och 1 nM för PARP2. Den distinkta ftalazinonställningen av Olaparib möjliggör exakt kontakt med PARP:s aktiva ställe, medan piperazinringen och cyklopropankarbonylsubstituenten bidrar till dess gynnsamma farmakokinetiska egenskaper. Inom läkemedelstillverkning kräver Olaparib sträng kvalitetskontroll för att säkerställa enhetlighet från batch-till-batch, med tanke på dess roll som en livräddande terapi för patienter med BRCA-muterade cancerformer. Syntesvägen till Olaparib involverar vanligtvis konstruktionen av ftalazinonställningen genom cykliseringsreaktioner, följt av funktionalisering av piperazinringen. För generiska tillverkare och forskningsinstitutioner representerar Olaparib både ett högvärdigt terapeutiskt API och en förening av betydande syntetiskt intresse, med pågående ansträngningar för att utveckla mer effektiva och skalbara tillverkningsprocesser.

 

Produktparametrar

---

Parameter	Specifikation
Produktnamn	Olaparib
CAS-nummer	763113-22-0
Molekylformel	C24H23FN4O3
Molekylvikt	434,46 g/mol
Utseende	Off-whitefast
Densitet	1.43
pKa	12.07±0.40
Lagringsskick	-20 °C

 

PharmakologiskaA aktion

---

Oraparib är en ny oral hämmare av polyadenosinribofosfatpolymeras (PARP). PARP omfattar de tre mest kritiska medlemmarna av proteinfamiljen: PARP1, PARP2 och PARP3. PARP-enzymer är involverade i att upprätthålla dynamisk homeostas i normala celler, inklusive DNA-transkription, cellcykelreglering och DNA-reparation. In vitro-studier visar att oraparib, antingen som monoterapi eller efter platinabaserad kemoterapi, hämmar tillväxten av utvalda tumörcellinjer och minskar tumörprogression i humana cancerxenograftmodeller. Behandling med oraparib förbättrar cytotoxicitet och antitumöraktivitet i cellinjemodeller för äggstockscancer från möss med BRCA-brist. In vitro-undersökningar tyder vidare på att de cytotoxiska effekterna av oraparib kan tillskrivas hämning av PARP-enzymaktivitet och ökad bildning av PARP-DNA-komplex, vilket leder till störningar av cellulär homeostas och efterföljande celldöd.

 

Pharmakokinetik

---

Absorption

Oraparib absorberas snabbt efter oral administrering i kapselformulering, med maximala plasmakoncentrationer som vanligtvis uppnås inom 1 till 3 timmar efter dosering. Ingen signifikant ackumulering sker med flera doser (ackumuleringsförhållande på 1,4–1,5 jämfört med administrering två gånger dagligen), och steady-state exponering uppnås inom 3 till 4 dagar. Begränsade data tyder på att över dosintervallet 100 till 400 mg är ökningen av systemisk exponering (AUC) för oraparib inte proportionell; dock förblir variationen mellan PK-data från försöket anmärkningsvärd.

När det administrerades samtidigt med en måltid med hög fetthalt, uppvisade det en fördröjd absorptionshastighet (Tmax försenad med 2 timmar), men förändrade inte signifikant graden av olaparib-absorption (genomsnittlig AUC ökade med cirka 20%).

 

Distribution

Efter en engångsdos på 400 mg olaparib,±standardavvikelse) skenbar distributionsvolym för olaparib vid steady state var 167± 196 L. Efter administrering i en dos på 400 mg två gånger dagligen nådde in vitro proteinbindningen av olaparib cirka 82 %.

 

Metabolism

In vitro har CYP3A4 identifierats som det primära enzymet som ansvarar för olaparibs metabolism. Efter oral administrering av 14C-märkt olaparib till kvinnliga patienter stod oförändrad olaparib för majoriteten (70 %) av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma. Läkemedlet metaboliseras i stor utsträckning i urin och avföring, med oförändrad läkemedelsradioaktivitet som utgör 15 % respektive 6 %. Den mesta metabolismen sker via oxidativa reaktioner, vilket resulterar i bildandet av metaboliter som därefter genomgår glukuronidering eller sulfatering.

 

Exkretion

Efter en engångsdos på 400 mg av olaparib är ett genomsnitt (genomsnitt± standardavvikelse) terminal plasmahalveringstid på 11,9± 4,8 timmar och en synbar plasmaclearance på 8,6± 7,1 l/h observerades.

Efter en singeldos av 14C-märkt olaparib återfanns 86 % av den administrerade radioaktiviteten under den 7-dagars uppsamlingsperioden, med 44 % utsöndrad i urin och 42 % i feces. Huvuddelen av materialet utsöndrades som metaboliter.

Enligt preliminära data från studier speciellt utformade för nedsatt njurfunktion, när olaparib administrerades till patienter med lätt nedsatt njurfunktion (CLcr = 50–80 ml/min; N = 14) jämfört med de med normal njurfunktion (CLcr> 80 ml/min; N = 8), ökade medel-AUC och Cmax för olaparib med 1,5- respektive 1,2-faldigt. Inga data fanns tillgängliga för patienter med CLcr <50 ml/min eller de som genomgick dialys.

 

Kontakta oss

---

Letar du efter Olaparib med den kvalitet och dokumentation som ditt PARP-hämmarprogram kräver? Cosperpharm är din betrodda partner.