Trametinib

Trametinib (GSK1120212) är en oralt biotillgänglig MEK1/2-hämmare godkänd för behandling av melanom och andra cancerformer som drivs av MAPK/ERK-vägen. Trametinib hämmar B-RAF- och C-RAF-inducerad fosforylering av MEK1 och MEK2 med hög styrka. Som ett API tillverkas Trametinib under strikta kvalitetskontroller för att säkerställa konsekvent terapeutisk effekt. Trametinib undertrycker METTL3-uttryck och normaliserar RCAN1 m6A-modifiering, vilket visar effekter utöver MEK-hämning. Inom farmaceutisk kvalitetskontroll används Trametinib referensstandarder för analysmetodutveckling, metodvalidering och ANDA-tillämpningar. Dimetylsulfoxidsolvatformen (HY-10999A) används oftare på grund av trametinibs dåliga vattenlöslighet.

Produktparametrar

---

Parameter	Specifikation
Produktnamn	Trametinib
CAS-nummer	871700-17-3
Molekylformel	C26H23FIN5O4
Molekylvikt	615,39 g/mol
Smältpunkt	300–301 °C
Densitet	1.74
Löslighet	Löslig i DMSO (upp till 20 mg/ml)
pKa	14,76 ± 0,70 (förutspått)
Fysisk form	Vitt fast material
Lagringsskick	–20 °C

Bioaktivitet

---

Trametinib (GSK1120212) är en mycket specifik och potent MEK1/2-hämmare med en IC50 på 0,92 nM/1,8 nM och uppvisar ingen hämmande aktivitet mot c-Raf, B-Raf eller ERK1/2.

 

In VitroSstudie

---

Trametinib GSK1120212 hämmar fosforyleringen av MBP, med IC50-värden som sträcker sig från 0,92 nM till 3,4 nM för olika Raf- och MEK-subtyper. GSK1120212 uppvisar ingen hämmande effekt på kinasaktiviteterna hos c-Raf, B-Raf, ERK1 eller ERK2. Dessutom visar den svag hämmande aktivitet mot de andra 98 kinaserna. GSK1120212 uppvisar potenta hämmande effekter på humana koloncancercellinjer, särskilt HT-29- och COLO205-celler, som har konstitutivt aktiva B-Raf-mutationer; dessa två cellinjer uppvisar den högsta känsligheten för GSK1120212, med IC50-värden på 0,48 nM respektive 0,52 nM. Cellinjer som hyser K-Raf-mutationer visar varierande känslighet för GSK1120212, med IC50-intervall på 2,2–174 nM. Däremot bär COLO320DM-celler både vildtyp B-Raf och K-Ras, vilket resulterar i resistens mot GSK1120212 även vid koncentrationer så höga som 10 μM. Behandling med GSK1120212 under 24 timmar inducerar cellcykelstopp i alla känsliga cellinjer i G1-fasen. I enlighet med detta ökar GSK1120212 uttrycksnivåerna av p15INK4b och/eller p27KIP1 i de flesta tjocktarmscancercellinjer. Dessutom inducerar GSK1120212 apoptos i HT-29- och COLO205-celler, med COLO205-celler som visar högre känslighet. GSK1120212 hämmar produktionen av tumörnekrosfaktor-α och interleukin-6 av perifera blodmonocyter.

 

IVivo studier

---

Oral administrering av GSK1120212 i doser av 0,3 mg/kg eller 1 mg/kg en gång dagligen i 14 dagar hämmar effektivt HT-29-tumörer, med dosen 1 mg/kg som ger fullständig undertryckande av tumörtillväxt. I cancervävnader hämmar en oral engångsdos på 1 mg/kg GSK1120212 ERK1/2-fosforylering fullständigt och ökar uttrycksnivåerna av p15INK4b och p27KIP1 efter 14 dagar. I COLO205-tumörmodellen var en 0,3 mg/kg dos av GSK1120212 tillräcklig för att hämma tumörtillväxt, medan en 1 mg/kg dos reducerade tumörstorleken hos två tredjedelar av mössen till oupptäckbara nivåer. En 0,1 mg/kg dos av GSK1120212 undertryckte fullständigt adjuvansinducerad artrit (AIA) och kollageninducerad artrit av typ II (CIA) hos Lewis-råttor eller DBA1/J-möss.

 

Kontakta oss

Letar du efter en pålitlig källa till Trametinib för ditt onkologiska API-tillverkning eller analytiska utvecklingsprogram? Kontakta Cosperpharm idag för prissättning, dokumentation och teknisk support.