Ceritinib

Ceritinib är en andra generationens, oralt biotillgänglig ALK-tyrosinkinashämmare utvecklad för behandling av ALK-positiv metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Som en mycket potent och selektiv ALK-hämmare (IC₅₀= 0,2 nM), utövar Ceritinib sin terapeutiska effekt genom att hämma autofosforylering av ALK, ALK-medierad fosforylering av nedströms signalproteinet STAT3 och proliferation av ALK-beroende cancerceller. Ceritinib uppvisar också potent hämning av insulinreceptor (IR), insulinliknande tillväxtfaktorreceptor 1 (IGF1R), serin/treonin-proteinkinas STK22D och FLT3 (IC)₅₀värdena är 7, 8, 23 respektive 60 nM). Ceritinib levereras som ett vitt till benvitt fast pulver med en smältpunkt på 172–177 °C. I kvalitetskontrollsammanhang fungerar Ceritinib som en primär referensstandard för analytisk metodutveckling, metodvalidering och föroreningsprofilering av ceritinib-innehållande läkemedel. Blandningens relaterade ämnen är erkända som kritiska kvalitetsattribut som kräver strikt kontroll under kommersiell tillverkning. Ceritinib representerar ett betydande terapeutiskt framsteg inom ALK-positiv NSCLC, och erbjuder ett behandlingsalternativ för patienter som har utvecklat resistens mot första generationens ALK-hämmare, med en förvånansvärt hög svarsfrekvens på 56 % mot crizotinib-resistenta tumörer. Ceritinibs strukturella komplexitet och terapeutiska betydelse gör det till ett viktigt API och referensmaterial för läkemedelstillverkare och analytiska laboratorier över hela världen.

 

Produktparametrar

---

Parameter	Specifikation
Produktnamn	Ceritinib
CAS-nummer	1032900-25-6
Molekylformel	C28H36ClN5O3S
Molekylvikt	558.14g/mol
Utseende	Vitt till benvitt fast pulver
Smältpunkt	173–175 °C
Kokpunkt	720,7 ± 70,0 °C (förutspått)
Densitet	1,251 ± 0,06 g/cm³ (förutspått)

 

MekanismOf A aktion

---

Ceritinib är en anaplastisk lymfomkinashämmare (ALK) tyrosinkinashämmare som blockerar proteinaktivitet för att hämma cancercellprogression, specifikt inriktad på celler som uttrycker EML4-ALK- eller NPM-ALK-fusionsproteinerna. Det är indicerat för metastaserande ALK-positiva NSCLC-patienter som tidigare har fått crizotinib-behandling, vilket gör det möjligt att övervinna crizotinib-resistens. Jämfört med crizotinib hämmar ceritinib inte MET-kinasaktivitet utan undertrycker istället IGF-1-receptorn (insulinliknande tillväxtfaktor 1).

 

SyntetiskRutt

---

Ceritinib är indicerat för behandling av patienter med anaplastiskt lymfom kinaspositivt (ALK+) metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som har upplevt sjukdomsprogression efter crizotinib-behandling eller är intoleranta mot crizotinib. Ceritinib syntetiseras via ett konvergent tillvägagångssätt: två fragment med liknande molekylvikter bereds först och sammanfogas sedan. Det första fragmentet härrör från förening 1; efter nitrering genomgår den en SNAr-reaktion med isopropanol för att ge föreningarna 2 och 3, vilka därefter kopplas via Suzuki-koppling, följt av hydrering-reduktion av nitrogruppen under PtO2-katalys för att bilda saltförening 4. Det andra fragmentet härrör från förening 5; den genomgår en SNar-reaktion med isotiopren, följt av oxidation av tioetern till en砜och efterföljande reduktion av nitrogruppen för att ge föreningarna 6 och 7, som reagerar via en SNAr för att bilda förening 8. Det bör noteras att förening 7 innehåller tre kloratomer; i SNar-reaktioner är reaktiviteten för klor i 4-positionen betydligt större än den för klor i 2-ställning och mycket större än den för klor i 5-position, beroende på närvaron av elektronbortdragande grupper i orto- eller parapositionerna. Förening 8 representerar det andra fragmentet, som reagerar med förening 4 via en SNAr följt av alkalisk neutralisering för att ge ceritinib. Utformningen av SNAr-reaktionen mellan föreningarna 8 och 4 är mycket sofistikerad: sekundära fettaminer uppvisar i allmänhet högre nukleofilicitet än aniliner; i förening 4 bildar den sekundära aminen ett kloridsalt, vilket signifikant minskar dess reaktivitet, vilket säkerställer en anilinbaserad reaktion snarare än en reaktion som involverar en sekundär fettamin.

 

UmotEeffekt

---

Tolerabiliteten av oral ceritinib hos patienter med avancerad NSCLC är förutsägbar och hanterbar. Behandlingsrelaterade biverkningar inträffade hos 97 % till 100 % av ceritinib-behandlade patienter. I ASCEND-1-, ASCEND-2- och ASCEND-4-studierna var de vanligaste biverkningarna (förekomstfrekvens >40 %) bland ceritinibbehandlade försökspersoner diarré (80 %–87 %), illamående (69 %–83 %) och kräkningar (61 %–66 %). De vanligaste rapporterade biverkningarna av grad 3–4 (förekomstfrekvens ≥5%) inkluderade förhöjda transaminaser [alaninaminotransferas (ALT): 17%–31%; aspartataminotransferas (ASAT): 5%–17%) och diarré (5%–6%). Ceritinib-relaterade biverkningar var typiskt grad 1–2, kunde lindras genom att avbryta eller minska dosen och sällan (2%) ledde till att behandlingen avbröts. Incidensen av biverkningar jämfördes mellan ceritinibgruppen och kemoterapigruppen i ASCEND-4: de högre incidenserna i ceritinibgruppen inkluderade diarré (85 %), illamående (69 %), kräkningar (66 %) och förhöjda transaminaser (ALAT: 60 %), medan 5 %) var prevalenta hos 5 % i prevalenta sjukdomar. kemoterapigrupp.

 

Kontakta oss

---

Att säkra Ceritinib för din tillverkningskampanj för ALK-hämmare, program för föroreningsprofilering eller utveckling av analysmetoder bör vara enkelt. Cosperpharm gör det enkelt med högkvalitativa referensstandarder, omfattande dokumentation och lyhörd teknisk support. Kontakta oss idag för att diskutera dina krav – vi är här för att hjälpa dig att lyckas.